Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Gebruik maken van genotype-geïnformeerde Bayesiaanse dosering van tacrolimus bij kinderen na solide orgaantransplantatie. (BRUNO-PIC)

22 februari 2026 bijgewerkt door: Murdoch Childrens Research Institute

Genotype-geïnformeerde Bayesiaanse dosering van tacrolimus bij transplantatie van solide organen - farmacogenomische implementatie bij kinderen

Deze studie heeft tot doel de werkzaamheid te evalueren van genotype-geïnformeerde Bayesiaanse dosering van tacrolimus bij het optimaliseren van de blootstelling aan geneesmiddelen bij pediatrische ontvangers van een orgaantransplantatie. Door de dosering van tacrolimus aan te passen op basis van de individuele genetische samenstelling en door gebruik te maken van Bayesiaanse modellen om medicijnniveaus te voorspellen, hopen de onderzoekers de kans op het bereiken van therapeutische medicijnconcentraties te vergroten en tegelijkertijd het risico op bijwerkingen die gepaard gaan met subtherapeutische of supratherapeutische blootstelling te minimaliseren.

Studie Overzicht

Toestand

Werving

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Tacrolimus, een calcineurineremmer, is een effectief immunosuppressivum voor solide orgaantransplantaties (SOT). Vanwege de smalle therapeutische index en individuele variabiliteit in de farmacokinetiek (PK) kan dit leiden tot inefficiëntie, toxiciteiten en suboptimale resultaten.

Tacrolimus wordt doorgaans tweemaal daags oraal toegediend, waarbij de startdosis lineair wordt aangepast aan het lichaamsgewicht (mg/kg). De dosis wordt vervolgens aangepast op basis van de gemeten steady-state-dalconcentraties (vóór de dosis) tacrolimus in volbloed, om deze binnen een gewenst "therapeutisch bereik" te brengen. Deze doseringsstrategie blijft echter geassocieerd met onvolledige effectiviteit en toxiciteiten bij een aanzienlijk deel van de ontvangers, respectievelijk gerelateerd aan onder- of overmatige blootstelling.

Cytochroom P450 CYP3A4- en CYP3A5-enzymen metaboliseren tacrolimus, waarbij onderzoek een verband suggereert tussen de genetische samenstelling van CYP3A5 en het bereiken van tacrolimus-streefwaarden. Genotypering van het CYP3A5-gen voorafgaand aan SOT kan personen identificeren die risico lopen op hoge of lage tacrolimusspiegels, en de tacrolimusdosering voorafgaand aan transplantatie begeleiden. Bayesiaanse voorspelling is een farmacostatistische techniek die gebruikmaakt van farmacokinetische populatiegegevens en individuele patiëntkenmerken om nauwkeurig de dosis tacrolimus te voorspellen die nodig is om een ​​doelconcentratie te bereiken. Subtherapeutische niveaus na transplantatie verhogen het risico op acute afstoting. Bovendien verhoogt het onvermogen om het beoogde tacrolimusbereik gedurende de eerste zes maanden te handhaven de kans op afstoting, donorspecifieke antilichaamvorming en transplantaatverlies aanzienlijk.

Op genotype gebaseerde doseringsalgoritmen kunnen subtherapeutische niveaus optimaliseren en verbeteren, waardoor mogelijk het risico op afstoting of toxiciteit wordt verminderd.

Om te bepalen of de implementatie van een genotype-geïnformeerde Bayesiaanse dosering van tacrolimus superieur is aan standaard op gewicht gebaseerde dosering en empirische dosisaanpassing aan dalconcentraties na SOT, zal een gecombineerd retrospectief/prospectief cohortonderzoek bij ontvangers van een solide orgaantransplantatie worden uitgevoerd in het Royal Children's Hospital. Melbourne.

De uitkomsten van het retrospectieve cohort (n=45), waarbij gebruik wordt gemaakt van door artsen geleide therapeutische geneesmiddelenmonitoring, zullen worden vergeleken met het prospectieve cohort (n=45), waarbij het genotype wordt gebruikt om initiële tacrolimusdoses te voorspellen en voorspellende Bayesiaanse doseringen voor voortgaande tacrolimusdosering gedurende een periode van 12 jaar. week periode.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Geschat)

45

Fase

  • Fase 4

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studiecontact

Studie Locaties

  • Australië
    • Victoria
      • Melbourne, Victoria, Australië, 3052
        • Werving
        • Royal Children's Hospital
        • Hoofdonderzoeker:
          • A/Prof Rachel Conyers
        • Contact:
        • Contact:
        • Hoofdonderzoeker:
          • A/Prof David Metz

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

  • Kind
  • Volwassen

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Beschrijving

Deelnemers worden aan de toekomstige arm toegewezen als ze in het Royal Children's Hospital worden behandeld en een solide orgaantransplantatie (SOT) ondergaan (exclusief herhaalde transplantatie bij ontvangers van een levertransplantaat) en die na de transplantatie tacrolimus zullen gebruiken als een van de belangrijkste immunosuppressiva.

Inclusiecriteria:

  • 1 tot 18 jaar oud
  • SOT-transplantatie (gepland of op wachtlijst) exclusief herhaalde levertransplantatie.
  • Hart OF lever OF niertransplantatie
  • Geschikt voor venapunctie en bloedafname
  • Patiënt en/of ouder hebben ingestemd met het onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

  • ouder dan 18 jaar
  • jonger dan 1 jaar oud
  • Eerdere levertransplantatie.
  • Long- OF darmtransplantatie.
  • Voor de toekomstige arm heeft de patiënt een SOT gehad voordat hij genotyperingsresultaten ontving.
  • De patiënt heeft een bekende overgevoeligheid voor tacrolimus en/of de formulering ervan.
  • Over een preparaat met langzame afgifte van Tacrolimus (bijv. Advagraf Brand met verlengde afgifte)
  • De levensverwachting van de patiënt wordt door het behandelende klinische team geschat op minder dan 12 weken.
  • Patiënt en/of ouder kunnen niet instemmen met het onderzoek.
  • Patiënt en/of ouder is niet bereid deel te nemen aan het onderzoek.

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Ondersteunende zorg
  • Toewijzing: NVT
  • Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: Prospectief cohort: preventief CYP3A5/3A4-genotype gecombineerd met een Bayesiaanse dosisvoorspelling
Geplande SOT -ontvangers waarbij de eerste dosering van tacrolimus gebaseerd zal zijn op genotype en daaropvolgende doses voorspeld met behulp van Bayesiaanse herziene dosering met behulp van NextDose. NextDose, een webgebaseerde tool is een model-geïnformeerde precisie-doseringssoftware-tool die wordt gebruikt om doseringsregimes te optimaliseren. Het maakt gebruik van Bayesiaanse statistieken om eerdere geneesmiddeleninformatie te integreren van een populatie Pharmacokinetic (POPP) -model, individuele kenmerken en geneesmiddelconcentraties om de meest nauwkeurige individuele farmacokinetische (PK) -schattingen te bieden. Het POPPK-model, een wiskundig-statistisch model dat is ontwikkeld door echte patiëntgegevens, legt de typische farmacokinetiek van het medicijn, de variabiliteit ervan tussen individuen en in de loop van de tijd, en de factoren die deze variabiliteit beïnvloeden. Door gebruik te maken van voorkennis over de PK van een medicijn, samen met individuele patiëntgegevens en geneesmiddelconcentraties, schat de software nauwkeurig individuele PK -parameters met minimale gegevens over geneesmiddelenconcentratiegegevens. Tacrolimus dosis, vorm, frequentie en duur zullen worden beoordeeld
Apparaat: Gebruik van het NextDose-platform
Het NextDose-platform is een voorspellingstool die wordt gebruikt om de dosering van tacrolimus te voorspellen. Het is een vrij verkrijgbare tool en zal conform de richtlijn worden gebruikt. Het doseringsadvies wordt geleid door de academisch apotheker in overleg met de PI. Deze tool maakt gebruik van genotype-geïnformeerde Bayesiaanse dosering om het tijdsverloop van tacrolimusconcentraties in het lichaam te helpen voorspellen.
Diagnostische toets: Genotypering voor CYP3A4- en CYP3A5 -genen

Genotypering: Patiënten in de prospectieve (interventie) arm zullen genotypering ondergaan met behulp van Illumina's genoombrede genotyperingsarray (Infinium Global Screening Array). Genotypering voor pre-transplantatie zal testen op CYP3A5 *3, *6, *7, *8 en *9 allelen, en zal alleen op CYP3A4 *22 testen (met CYP3A4 *1 gerapporteerd als er geen variant overeenkomt met *22 aanwezig).

De bepaalde diplotypes voor CYP3A5 zullen worden gekoppeld aan voorspelde fenotypes met behulp van het klinische farmacogenetica-implementatieconsortium (CPIC®) voorgesteld genotype-tot-fenotype vertalingstabel. De toewijzing van het fenotype is uiteengezet in de CPIC -richtlijnen die worden gebruikt om de initiële dosis tacrolimus te voorspellen. Bovendien zal de invloed van CYP3A4 worden opgenomen op basis van recente literatuur en interventionele onderzoeken. De eerste dosis in Bruno-PIC zal allometrische grootteschaling gebruiken van de dosis voor volwassenen, met aanpassing op basis van genotype (CYP3A4 & CYP3A5)

Geneesmiddel: Tacrolimus
Tacrolimus wordt toegediend aan alle patiënten na SOT in het Royal Children's Hospital (RCH)
Andere namen:
  • Prograft (merk)

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Aandeel deelnemers met tacrolimusconcentratie binnen het aanvaardbare bereik (80-125% van de concentratiedoelstelling, Cssavg) op post-transplantatie doseringsdag 4 (DD4), Week 3 en Week 8
Tijdsspanne: Na transplantatie op dag 4, week 3 en week 8
Om het aandeel van de cohort te meten met een tacrolimusconcentratie binnen 80-125% van de concentratiedoelstelling op post-transplantatie doseringsdag 4 (DD4), week 3 en week 8 - binnen 80-125% van de Cssavg-doelstelling (waarbij Cssavg de gemiddelde steady-state concentratie is).
Na transplantatie op dag 4, week 3 en week 8

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Tijd die nodig is om de doel-tacrolimusconcentraties na transplantatie te bereiken.
Tijdsspanne: Post-transplantatie gedurende de eerste 8-weekse periode
Mediane tijd tot acceptabel bereik (80-125% Cssgem) in de directe posttransplantatieperiode.
Post-transplantatie gedurende de eerste 8-weekse periode
Tijd met tacrolimusconcentraties binnen het acceptabele bereik gedurende de eerste 8 weken na transplantatie.
Tijdsspanne: Post-transplantatie gedurende de eerste 8-weken periode
Tijd binnen acceptabel bereik (80-125% van Cssavg) gedurende de eerste 8 weken na transplantatie
Post-transplantatie gedurende de eerste 8-weken periode
Aandeel deelnemers met acceptabele dalconcentraties tacrolimus direct na transplantatie (dag 4).
Tijdsspanne: Post transplantatie op dag 4
Aandeel van tacrolimusconcentraties binnen 80-125% van het Csstrough-doel (steady-state trough concentraties) op DD4
Post transplantatie op dag 4
Aantal tacrolimusdosisaanpassingen gedurende de eerste 8 weken na transplantatie.
Tijdsspanne: 8 weken na transplantatie
Aantal dosisaanpassingen van tacrolimus op basis van therapeutisch vensterbenadering (TWA) en/of Bayesiaanse benadering.
8 weken na transplantatie
Veiligheid van genotype-geïnformeerde Bayesiaanse dosering binnen de eerste 8 weken na transplantatie
Tijdsspanne: Vanaf de eerste dosis Tacrolimus tot 8 weken na transplantatie
Veiligheid van genotype-geïnformeerde Bayesiaanse dosering, inclusief beschrijving van aantal klinische uitkomsten: afstoting, vorming van donorspecifieke antilichamen; tacrolimus-toxiciteiten van nieuw ontstane diabetes na transplantatie.
Vanaf de eerste dosis Tacrolimus tot 8 weken na transplantatie
Haalbaarheid van genotype-gestuurde Bayesiaanse dosering en belemmeringen voor implementatie.
Tijdsspanne: Vanaf de eerste dosis Tacrolimus tot 8 weken na transplantatie
Om eventuele barrières of uitdagingen vast te leggen die zich voordoen bij het gebruik van genotypering en Bayesiaanse dosering voor de dosisvoorspelling van tacrolimus. Dit kan technische storingen van het NextDose-platform voor dosisvoorspellingen of data-toegang omvatten.
Vanaf de eerste dosis Tacrolimus tot 8 weken na transplantatie

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Murdoch Childrens Research Institute

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Rachel Conyers, Murdoch Childrens Research Institute
  • Hoofdonderzoeker: David Metz, MBBS, PhD, Murdoch Childrens Research Institute

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

5 augustus 2024

Primaire voltooiing (Geschat)

1 augustus 2027

Studie voltooiing (Geschat)

2 augustus 2027

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

26 juli 2024

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

26 juli 2024

Eerst geplaatst (Werkelijk)

31 juli 2024

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

25 februari 2026

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

22 februari 2026

Laatst geverifieerd

1 februari 2026

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • 2023/ETH02699

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

JA

Beschrijving IPD-plan

De geanonimiseerde dataset die voor deze analyse van dit onderzoek is verzameld, zal zes maanden na publicatie van de primaire uitkomst beschikbaar zijn. Ook het onderzoeksprotocol en het analyseplan zullen beschikbaar zijn. De gegevens moeten worden verkregen van het Murdoch Children's Research Institute. Voordat gegevens worden vrijgegeven, is het volgende vereist: er moet een overeenkomst voor gegevenstoegang worden ondertekend tussen de relevante partijen, de Study Management Group moet het gegevensanalyseplan zien en goedkeuren waarin wordt beschreven hoe de gegevens zullen worden geanalyseerd, er moet een overeenkomst zijn rond passende erkenning en eventuele extra kosten moeten worden gedekt. Mocht de Study Management Group niet beschikbaar zijn, dan wordt deze rol gedelegeerd aan het Murdoch Children's Research Institute. Gegevens worden alleen gedeeld met een erkende onderzoeksorganisatie die het voorgestelde analyseplan heeft goedgekeurd.

IPD-tijdsbestek voor delen

6 maanden na publicatie van de primaire uitkomstmaat

IPD-toegangscriteria voor delen

  1. Overeenkomst voor gegevenstoegang;
  2. goedkeuring door de stuurgroep van de proef;
  3. erkende onderzoeksinstellingen.

IPD delen Ondersteunend informatietype

  • LEERPROTOCOOL
  • SAP
  • ICF

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Nee

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren