Takrolimuusin genotyyppiin perustuvan bayesilaisen annostelun käyttäminen lapsille kiinteän elimen siirron jälkeen. (BRUNO-PIC)
Takrolimuusin genotyyppiin perustuva bayesiannostus kiinteässä elimessä – farmakogenominen toteutus lapsilla
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Yksityiskohtainen kuvaus
Takrolimuusi, kalsineuriinin estäjä, on tehokas immunosuppressantti kiinteiden elinsiirtojen (SOT) yhteydessä. Sen kapean terapeuttisen indeksin ja sen farmakokinetiikan (PK) yksilöllisen vaihtelun vuoksi tämä voi johtaa tehottomuuteen, toksisuuksiin ja optimaalista huonompaan lopputulokseen.
Takrolimuusia annetaan tyypillisesti suun kautta kahdesti vuorokaudessa, ja aloitusannos skaalataan lineaarisesti ruumiinpainon mukaan (mg/kg). Annosta säädetään sitten mitattujen vakaan tilan alimman (ennen annosta) kokoveren takrolimuusipitoisuuksien perusteella, jotta se saadaan halutulle "terapeuttiselle alueelle". Tämä annostelustrategia liittyy kuitenkin edelleen epätäydelliseen tehokkuuteen ja toksisuuteen huomattavassa osassa vastaanottajia, jotka liittyvät ali- tai liialliseen altistumiseen.
Sytokromi P450 CYP3A4- ja CYP3A5-entsyymit metaboloivat takrolimuusia, ja tutkimukset viittaavat yhteyteen CYP3A5:n geneettisen rakenteen ja takrolimuusin tavoitetasojen välillä. CYP3A5-geenin genotyypitys ennen SOT:ta voi tunnistaa henkilöt, joilla on korkea tai matala takrolimuusitaso, ja ohjata takrolimuusin annostusta ennen elinsiirtoa. Bayesin ennuste on farmakostatistinen tekniikka, joka käyttää populaation farmakokineettisiä tietoja ja yksittäisten potilaiden ominaisuuksia ennustaakseen tarkasti tavoitepitoisuuden saavuttamiseen tarvittavan takrolimuusiannoksen. Subterapeuttiset tasot transplantaation jälkeen lisäävät akuutin hylkimisreaktion riskiä. Lisäksi, jos takrolimuusin tavoitearvoa ei ylläpidetä ensimmäisten 6 kuukauden aikana, kasvaa merkittävästi hylkimisreaktion, luovuttajaspesifisten vasta-aineiden muodostumisen ja siirteen menetyksen mahdollisuutta.
Genotyyppiin perustuvat annostelualgoritmit voivat optimoida ja parantaa subterapeuttisia tasoja, mikä saattaa vähentää hylkäämisen tai toksisuuden riskiä.
Kuninkaallisessa lastensairaalassa tehdään yhdistetty retrospektiivinen/prospektiivinen kohorttitutkimus kiinteiden elinsiirtojen vastaanottajilla sen määrittämiseksi, onko genotyyppiin perustuva Bayesian takrolimuusin annostelu parempi kuin tavallinen painoon perustuva annostelu ja empiirinen annoksen säätäminen pienimmille pitoisuuksille SOT:n jälkeen. Melbourne.
Tuloksia retrospektiivisestä kohortista (n=45), jossa käytetään kliinikon johtamaa terapeuttista lääkeaineseurantaa, verrataan tulevaan kohorttiin (n=45) käyttämällä genotyyppiä takrolimuusin alkuannosten ennustamiseen ja ennakoivaa Bayesin annostusta jatkuvassa takrolimuusin annostelussa 12-vuotiaana. viikon ajanjakso.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Vaihe 4
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Rachel Conyers
- Puhelinnumero: 03 9936 6770
- Sähköposti: pharmaco.genomics@mcri.edu.au
Opiskelupaikat
-
-
Victoria
-
Melbourne, Victoria, Australia, 3052
- Rekrytointi
- Royal Children's Hospital
-
Päätutkija:
- A/Prof Rachel Conyers
-
Ottaa yhteyttä:
- Dhrita Khatri
- Puhelinnumero: 03 9936 6087
- Sähköposti: pharmaco.genomics@mcri.edu.au
-
Ottaa yhteyttä:
- David Metz
- Puhelinnumero: 03 9345 5533
- Sähköposti: david.metz@rch.org.au
-
Päätutkija:
- A/Prof David Metz
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Lapsi
- Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Osallistujat määrätään mahdolliseen haaraan, jos heitä hoidetaan Royal Children's Hospitalissa ja jotka saavat kiinteän elimen siirtoa (SOT) (lukuun ottamatta maksansiirron saajien toistuvaa siirtoa) ja jotka saavat takrolimuusia yhtenä tärkeimmistä immunosuppressanteista siirron jälkeen.
Sisällyttämiskriteerit:
- 1-18 vuotta vanha
- SOT-siirto (suunniteltu tai jonotuslistalla) pois lukien toistuva maksansiirto.
- Sydän- TAI maksa- TAI munuaissiirto
- Sopii venepunktioon ja verenottoon
- Potilas ja/tai vanhempi suostuivat tutkimukseen.
Poissulkemiskriteerit:
- yli 18-vuotias
- alle 1-vuotias
- Edellinen maksansiirto.
- Keuhkojen TAI suolensiirto.
- Mahdollisen käsivarren osalta potilaalle on tehty SOT ennen genotyypitystulosten saamista.
- Potilaalla on tunnettu yliherkkyys takrolimuusille ja/tai sen formulaatiolle.
- Hitaasti vapauttavalla takrolimuusivalmisteella (esim. Advagraf pitkitetysti vapauttava tuotemerkki)
- Hoitavan kliinisen tiimin arvion mukaan potilaan elinajanodote on alle 12 viikkoa.
- Potilas ja/tai vanhempi eivät voi suostua tutkimukseen.
- Potilas ja/tai vanhempi ei ole halukas osallistumaan tutkimukseen.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Tukevaa hoitoa
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Mahdollinen kohortti: Ennaltaehkäisevä CYP3A5/3A4-genotyyppi yhdistettynä Bayesin annoksen ennustamiseen
Suunnitellut SOT -vastaanottajat, joissa alkuperäiset takrolimus -annostelut perustuvat genotyyppiin ja myöhemmät annokset, jotka ennustetaan käyttämällä Bayesin tarkistettua annostusta seuraavan annoksen avulla.
NextDose, verkkopohjainen työkalu on malli-tietoinen tarkkuusannosohjelmistotyökalu, jota käytetään annosohjelmien optimointiin.
Se käyttää Bayesin tilastoja integroimaan aikaisemmat lääketiedot populaation farmakokineettisesta (PoPPK) mallista, yksilöllisistä ominaisuuksista ja lääkekonsentraatioista tarkavimpien yksittäisten farmakokineettisten (PK) arvioiden aikaansaamiseksi.
Poppk-malli, matemaattisen tilanteen malli, joka on kehitetty todellisista potilastiedoista, kuvaa lääkkeen tyypillisen farmakokinetiikan, sen vaihtelevuuden yksilöiden keskuudessa ja ajan myötä, ja tekijät, jotka vaikuttavat tähän vaihteluun.
Hyödyntämällä aikaisempaa tietoa lääkkeen PK: sta sekä yksittäisten potilastietojen ja lääkepitoisuuksien kanssa ohjelmisto arvioi tarkasti yksittäiset PK -parametrit minimaalisilla lääkekonsentraatiotietoilla.
Takrolimuusiannos, muoto, taajuus ja kesto arvioidaan
|
NextDose-alusta on ennustetyökalu, jota käytetään ennustamaan takrolimuusin annostusta.
Se on vapaasti saatavilla oleva työkalu ja sitä käytetään ohjeiden mukaisesti.
Annostussuosituksia johtaa akateeminen proviisorin kanssa neuvotellen.
Tämä työkalu käyttää genotyyppiin perustuvaa Bayesian annostusta ennustamaan takrolimuusipitoisuuksien ajan kulumista kehossa.
Genotyyppi: Prospektiivisen (interventio) potilaat suoritetaan genotyyppien määrittämisessä käyttämällä Illuminan genominlaajuista genotyyppiryhmää (Infinium globaali seulontaryhmä). Esi- ja siirron genotyyppien määrittäminen testaa CYP3A5 *3, *6, *7, *8 ja *9 alleelit ja testaa CYP3A4 *22: n (vain CYP3A4 *1: n kanssa, jos ei ole läsnä *22: ta vastaavaa varianttia). CYP3A5: n määritetyt diplotyypit sovitetaan ennustettuihin fenotyyppeihin käyttämällä kliinistä farmakogenetiikan toteutuskonsortiota (CPIC®) ehdotettua genotyyppiä-fenotyypin translaatiotaulukkoa. Fenotyypin osoittaminen on hahmoteltu CPIC -ohjeissa, joita käytetään takrolimuusin alkuperäisen annoksen ennustamiseen. Lisäksi CYP3A4: n vaikutus sisällytetään viimeaikaisen kirjallisuuden ja interventiokokeiden perusteella. Alkuperäinen annos Bruno-PIC: ssä käyttää allometristä koon skaalausta aikuisten annoksesta, säätöön perustuu genotyyppiin (CYP3A4 & CYP3A5)
Takrolimusta annetaan kaikille potilaille SOT: n jälkeen kuninkaallisessa lastensairaalassa (RCH)
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Osallistujien osuus, joiden takrolimuusipitoisuus on hyväksyttävällä alueella (80-125 % pitoisuustavoitteesta, Cssavg) siirron jälkeisen annostelupäivän 4 (DD4), viikon 3 ja viikon 8 aikana
Aikaikkuna: Siirron jälkeen päivänä 4, viikolla 3 ja viikolla 8
|
Mittaa kohortin osuus, jolla takrolimuusipitoisuus on 80–125 % pitoisuustavoitteesta siirron jälkeisenä annostelupäivänä 4 (DD4), viikolla 3 ja viikolla 8 – 80–125 % Cssavg-tavoitteesta (jossa Cssavg on keskimääräinen tasapainotilapitoisuus).
|
Siirron jälkeen päivänä 4, viikolla 3 ja viikolla 8
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Aika, joka kuluu kohdetason takrolimuuspitoisuuden saavuttamiseen transplantin jälkeen.
Aikaikkuna: Ensimmäisen 8 viikon jakson aikana siirron jälkeen
|
Mediaaniaika hyväksyttävälle alueelle (80–125 % Cssavg) välittömässä siirron jälkeisessä jaksossa.
|
Ensimmäisen 8 viikon jakson aikana siirron jälkeen
|
|
Aika, jonka takrolimuuspitoisuus pysyy hyväksyttävällä alueella ensimmäisten 8 viikon aikana siirron jälkeen.
Aikaikkuna: Ensimmäisen 8 viikon jakson aikana siirron jälkeen
|
Aika hyväksyttävällä alueella (80–125 % Cssavg:sta) ensimmäisten 8 viikon aikana siirron jälkeen
|
Ensimmäisen 8 viikon jakson aikana siirron jälkeen
|
|
Osallistujien osuus, joilla on hyväksyttävät tacrolimuusi-pohjapitoisuudet välittömästi siirron jälkeen (päivä 4).
Aikaikkuna: Siirron jälkeen päivänä 4
|
Tasapainotilan pohjapitoisuuksien (Csstrough) tavoitealueen 80–125 % sisällä olevien takrolimuuspitoisuuksien osuus DD4:llä
|
Siirron jälkeen päivänä 4
|
|
Ensimmäisten 8 viikon aikana tehdyt tacrolimuusiannoksen säädöt.
Aikaikkuna: 8 viikon jälkeen siirron jälkeen
|
Tasrolimuusin annossäädösten määrä perustuen terapeuttisen ikkunan lähestymistapaan (TWA) ja/tai Bayesilaisen lähestymistavan mukaisesti.
|
8 viikon jälkeen siirron jälkeen
|
|
Turvallisuus genotyyppiperustaisen Bayesilaisen annostelun ensimmäisten 8 viikon aikana siirron jälkeen
Aikaikkuna: Ensimmäisestä takrolimuusiannoksesta aina 8 viikkoon siirteen jälkeen
|
Genotyyppiin perustuvan bayesilaisen annostelun turvallisuus, mukaan lukien kuvaus kliinisistä lopputuloksista: hyljintä, luovuttajakohtaisten vasta-aineiden muodostuminen; takrolimuksen myrkytykset, kuten uusi diabetes transplantointi jälkeen.
|
Ensimmäisestä takrolimuusiannoksesta aina 8 viikkoon siirteen jälkeen
|
|
Genotyyppiin perustuvan bayesilaisen annostelun toteutettavuus ja käyttöönoton esteet.
Aikaikkuna: Ensimmäisestä takrolimuusiannoksesta aina 8 viikkoon siirrännäisen jälkeen
|
Tallentaa kaikki genotyyppauksen ja bayesilaisen annostuksen käytössä esiintyvät esteet tai haasteet, jotka liittyvät takrolimuksen annosprediktioon.
Nämä voivat sisältää NextDose-alustan tekniset viat annosprediktioissa tai tiedonsaannissa.
|
Ensimmäisestä takrolimuusiannoksesta aina 8 viikkoon siirrännäisen jälkeen
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Rachel Conyers, Murdoch Childrens Research Institute
- Päätutkija: David Metz, MBBS, PhD, Murdoch Childrens Research Institute
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 2023/ETH02699
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
IPD-suunnitelman kuvaus
IPD-jaon aikakehys
IPD-jaon käyttöoikeuskriteerit
- Tietojen käyttösopimus;
- Kokeen ohjauskomitean hyväksyntä;
- tunnustetut tutkimuslaitokset.
IPD-jakamista tukeva tietotyyppi
- STUDY_PROTOCOL
- MAHLA
- ICF
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .