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Utilisation du dosage bayésien du tacrolimus basé sur le génotype chez les enfants après une transplantation d'organe solide. (BRUNO-PIC)

22 février 2026 mis à jour par: Murdoch Childrens Research Institute

Dosage bayésien du tacrolimus basé sur le génotype dans la transplantation d'organes solides - Mise en œuvre pharmacogénomique chez les enfants

Cette étude vise à évaluer l'efficacité du dosage bayésien du tacrolimus basé sur le génotype pour optimiser l'exposition aux médicaments chez les receveurs pédiatriques de greffe d'organe solide. En adaptant le dosage du tacrolimus en fonction de la constitution génétique individuelle et en utilisant la modélisation bayésienne pour prédire les niveaux de médicament, les chercheurs espèrent augmenter la probabilité d'atteindre des concentrations thérapeutiques de médicament tout en minimisant le risque d'événements indésirables associés à une exposition sous-thérapeutique ou suprathérapeutique.

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Le tacrolimus, un inhibiteur de la calcineurine, est un immunosuppresseur efficace pour les transplantations d'organes solides (SOT). En raison de son index thérapeutique étroit et de la variabilité individuelle de sa pharmacocinétique (PK), cela peut conduire à une inefficacité, des toxicités et des résultats sous-optimaux.

Le tacrolimus est généralement administré par voie orale deux fois par jour, avec une dose initiale adaptée linéairement au poids corporel (mg/kg). La dose est ensuite ajustée sur la base des concentrations minimales de tacrolimus dans le sang total mesurées à l'état d'équilibre (pré-dose), pour l'amener dans une « plage thérapeutique » souhaitée. Cependant, cette stratégie de dosage reste associée à une efficacité incomplète et à des toxicités chez une proportion importante de receveurs, liées respectivement à une sous- ou une surexposition.

Les enzymes du cytochrome P450 CYP3A4 et CYP3A5 métabolisent le tacrolimus, des recherches suggérant un lien entre la constitution génétique du CYP3A5 et l'atteinte des niveaux cibles du tacrolimus. Le génotypage du gène CYP3A5 avant le SOT peut identifier les personnes présentant un risque de taux de tacrolimus élevés ou faibles et guider l'administration du tacrolimus avant la transplantation. La prédiction bayésienne est une technique pharmaco-statistique qui utilise les données pharmacocinétiques de la population et les caractéristiques individuelles des patients pour prédire avec précision la dose de tacrolimus requise pour atteindre une concentration cible. Les niveaux sous-thérapeutiques après la transplantation augmentent le risque de rejet aigu. De plus, le fait de ne pas maintenir la plage cible du tacrolimus pendant les 6 premiers mois augmente considérablement le risque de rejet, de formation d'anticorps spécifiques du donneur et de perte du greffon.

Les algorithmes de dosage basés sur le génotype peuvent optimiser et améliorer les niveaux sous-thérapeutiques, réduisant ainsi potentiellement le risque de rejet ou de toxicité.

Pour déterminer si la mise en œuvre d'un dosage bayésien de tacrolimus basé sur le génotype est supérieure à un dosage standard basé sur le poids et à un ajustement empirique de la dose aux concentrations minimales après le SOT, une étude de cohorte rétrospective/prospective combinée chez des receveurs de transplantation d'organes solides sera entreprise au Royal Children's Hospital. Melbourne.

Les résultats de la cohorte rétrospective (n = 45) utilisant la surveillance thérapeutique des médicaments dirigée par un clinicien seront comparés à la cohorte prospective (n = 45), en utilisant le génotype pour prédire les doses initiales de tacrolimus et la posologie bayésienne prédictive pour l'administration continue de tacrolimus sur une période de 12 ans. période de la semaine.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

45

Phase

  • Phase 4

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Lieux d'étude

  • Australie
    • Victoria
      • Melbourne, Victoria, Australie, 3052
        • Recrutement
        • Royal Children's Hospital
        • Chercheur principal:
          • A/Prof Rachel Conyers
        • Contact:
        • Contact:
        • Chercheur principal:
          • A/Prof David Metz

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

  • Enfant
  • Adulte

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Les participants seront affectés au bras prospectif s'ils sont traités au Royal Children's Hospital et reçoivent une greffe d'organe solide (SOT) (à l'exclusion de la greffe répétée chez les receveurs de transplantation hépatique) et qui sera sous tacrolimus comme l'un des principaux immunosuppresseurs après la transplantation.

Critère d'intégration:

  • 1 à 18 ans
  • Greffe SOT (planifiée ou sur liste d'attente) hors transplantation hépatique répétée.
  • Transplantation cardiaque OU hépatique OU rénale
  • Se prête à la ponction veineuse et à la prise de sang
  • Le patient et/ou son parent ont consenti à l'étude.

Critère d'exclusion:

  • plus de 18 ans
  • moins de 1 an
  • Greffe de foie antérieure.
  • Transplantation pulmonaire OU intestinale.
  • Pour le bras prospectif, le patient a subi un SOT avant de recevoir les résultats du génotypage.
  • Le patient présente une hypersensibilité connue au tacrolimus et/ou à sa formulation.
  • Sur une préparation à libération lente de Tacrolimus (par exemple marque Advagraf à libération prolongée)
  • Le patient a une espérance de vie estimée à moins de 12 semaines par l'équipe clinique traitante.
  • Le patient et/ou son parent ne sont pas en mesure de consentir à l'étude.
  • Le patient et/ou ses parents ne souhaitent pas participer à l'étude.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Soins de soutien
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Cohorte prospective: génotype préemptif CYP3A5 / 3A4 combiné à une prédiction de dose bayésienne
Les receveurs SOT planifiés où le dosage initial du tacrolimus sera basé sur le génotype et les doses ultérieures prédites en utilisant le dosage révisé bayésien à l'aide de NextDose. NextDose, un outil Web est un outil de logiciel de dosage de précision axé sur le modèle utilisé pour optimiser les régimes posologiques. Il utilise des statistiques bayésiennes pour intégrer des informations antérieures sur les médicaments à partir d'un modèle pharmacocinétique (POPPK) de population, des caractéristiques individuelles et des concentrations de médicaments pour fournir les estimations pharmacocinétiques individuelles les plus précises (PK). Le modèle POPPK, un modèle mathématique-statistique développé à partir de données réelles des patients, capture la pharmacocinétique typique du médicament, sa variabilité entre les individus et au fil du temps, et les facteurs influençant cette variabilité. En tirant parti des connaissances antérieures sur le PK d'un médicament ainsi que les données individuelles des patients et les concentrations de médicament, le logiciel estime avec précision les paramètres de PK individuels avec un minimum de données de concentration de médicament. La dose, la forme, la fréquence et la durée du tacrolimus seront évaluées
Dispositif: Utilisation de la plateforme NextDose
La plateforme NextDose est un outil de prévision utilisé pour prédire le dosage du tacrolimus. Il s’agit d’un outil disponible gratuitement et sera utilisé conformément aux lignes directrices. Les recommandations posologiques seront dirigées par le pharmacien universitaire en consultation avec le chercheur principal. Cet outil utilisera un dosage bayésien basé sur le génotype pour aider à prédire l'évolution dans le temps des concentrations de tacrolimus dans le corps.
Test diagnostique: Génotypage des gènes CYP3A4 et CYP3A5

Génotypage: les patients du bras prospectif (intervention) subiront un génotypage en utilisant un réseau de génotypage à l'échelle du génome Illumina (réseau de dépistage global de l'infinium). Le génotypage pré-transplantation testera pour CYP3A5 * 3, * 6, * 7, * 8 et * 9 allèles, et testera uniquement le CYP3A4 * 22 (avec CYP3A4 * 1 signalé si aucune variante correspondant à * 22 n'était présente).

Les diplotypes déterminés pour le CYP3A5 seront appariés avec des phénotypes prédits à l'aide du tableau de traduction du génotype à pharmacogénétique clinique (CPIC®). L'attribution du phénotype est décrite dans les directives du CPIC qui seront utilisées pour prédire la dose initiale de tacrolimus. De plus, l'influence du CYP3A4 sera incorporée sur la base de la littérature récente et des essais interventionnels. La dose initiale dans Bruno-PIC utilisera la mise à l'échelle de la taille allométrique à partir de la dose adulte, avec un ajustement basé sur le génotype (CYP3A4 et CYP3A5)

Médicament: Tacrolimus
Le tacrolimus est administré à tous les patients après le SOT au Royal Children's Hospital (RCH)
Autres noms:
  • Prograf (Marque)

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Proportion de participants avec une concentration de tacrolimus dans la fourchette acceptable (80-125% de la concentration cible, Cssavg) au jour de dosage post-transplantation 4 (DD4), à la semaine 3 et à la semaine 8
Délai: Post-transplantation à J4, semaine 3 et semaine 8
Pour mesurer la proportion de la cohorte avec une concentration de tacrolimus comprise entre 80 et 125 % de la concentration cible au jour 4 de dosage post-transplantation (DD4), à la semaine 3 et à la semaine 8 - dans la plage de 80 à 125 % de la cible Cssavg (où Cssavg est la concentration moyenne à l'état d'équilibre).
Post-transplantation à J4, semaine 3 et semaine 8

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Temps nécessaire pour atteindre les concentrations cibles de tacrolimus après la transplantation.
Délai: Période post-transplantation jusqu'aux 8 premières semaines
Durée médiane pour atteindre la plage acceptable (80-125 % de Cssavg) dans la période post-transplantation immédiate.
Période post-transplantation jusqu'aux 8 premières semaines
Temps passé avec des concentrations de tacrolimus dans la plage acceptable au cours des 8 premières semaines post-transplantation.
Délai: Post-transplantation pendant les 8 premières semaines
Temps dans la plage acceptable (80-125% de Cssavg) au cours des 8 premières semaines post-transplantation
Post-transplantation pendant les 8 premières semaines
Proportion de participants ayant des concentrations résiduelles acceptables de tacrolimus immédiatement après la transplantation (jour 4).
Délai: Post-transplantation au jour 4
Proportion des concentrations de tacrolimus dans la plage de 80 à 125 % de la cible Csstrough (concentrations résiduelles à l'état d'équilibre) au DD4
Post-transplantation au jour 4
Nombre d'ajustements de dose de tacrolimus effectués au cours des 8 premières semaines après la transplantation.
Délai: Post-transplantation à la semaine 8
Nombre d'ajustements de dose de tacrolimus basés sur l'approche de fenêtre thérapeutique (AFT) et/ou bayésienne.
Post-transplantation à la semaine 8
Sécurité du dosage bayésien informé par génotype au cours des 8 premières semaines post-transplantation
Délai: De la première dose de Tacrolimus jusqu'à 8 semaines après la transplantation
Sécurité du dosage bayésien informé par le génotype, incluant la description du nombre de résultats cliniques : rejet, formation d'anticorps spécifiques du donneur ; toxicités du tacrolimus du diabète de novo après transplantation.
De la première dose de Tacrolimus jusqu'à 8 semaines après la transplantation
Faisabilité de la posologie bayésienne informée par le génotype et obstacles à la mise en œuvre.
Délai: De la première dose de Tacrolimus jusqu'à 8 semaines après la transplantation
Enregistrer tout obstacle ou défi rencontré lors de l'utilisation du génotypage et du dosage bayésien pour la prédiction de la dose de tacrolimus. Cela peut inclure toute défaillance technique de la plateforme NextDose pour les prédictions de dosage ou l'accès aux données.
De la première dose de Tacrolimus jusqu'à 8 semaines après la transplantation

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Murdoch Childrens Research Institute

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Rachel Conyers, Murdoch Childrens Research Institute
  • Chercheur principal: David Metz, MBBS, PhD, Murdoch Childrens Research Institute

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

5 août 2024

Achèvement primaire (Estimé)

1 août 2027

Achèvement de l'étude (Estimé)

2 août 2027

Dates d'inscription aux études

Première soumission

26 juillet 2024

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

26 juillet 2024

Première publication (Réel)

31 juillet 2024

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

25 février 2026

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

22 février 2026

Dernière vérification

1 février 2026

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 2023/ETH02699

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

OUI

Description du régime IPD

L'ensemble de données anonymisées collectées pour cette analyse de cette étude sera disponible six mois après la publication du résultat principal. Le protocole d'étude et le plan d'analyse seront également disponibles. Les données doivent être obtenues auprès du Murdoch Children's Research Institute. Avant de divulguer des données, les éléments suivants sont requis : un accord d'accès aux données doit être signé entre les parties concernées, le groupe de gestion de l'étude doit voir et approuver le plan d'analyse des données décrivant la manière dont les données seront analysées, il doit y avoir un accord autour d'une reconnaissance et d'une reconnaissance appropriées. tous les frais supplémentaires impliqués doivent être couverts. Si le groupe de gestion de l'étude n'est pas disponible, ce rôle est délégué au Murdoch Children's Research Institute. Les données ne seront partagées qu'avec un organisme de recherche reconnu qui a approuvé le plan d'analyse proposé.

Délai de partage IPD

6 mois après la publication du résultat principal

Critères d'accès au partage IPD

  1. Accord d'accès aux données ;
  2. approbation par le comité directeur de l'essai ;
  3. institutions de recherche reconnues.

Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD

  • PROTOCOLE D'ÉTUDE
  • SÈVE
  • CIF

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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