Utilizzo del dosaggio bayesiano basato sul genotipo di tacrolimus nei bambini dopo il trapianto di organi solidi. (BRUNO-PIC)
Dosaggio bayesiano di tacrolimus basato sul genotipo nel trapianto di organi solidi - Implementazione farmacogenomica nei bambini
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Descrizione dettagliata
Il tacrolimus, un inibitore della calcineurina, è un efficace immunosoppressore per i trapianti di organi solidi (SOT). A causa del suo ristretto indice terapeutico e della variabilità individuale nella sua farmacocinetica (PK), ciò può portare a inefficacia, tossicità e risultati non ottimali.
Il tacrolimus viene generalmente somministrato per via orale due volte al giorno, con una dose iniziale scalata linearmente in base al peso corporeo (mg/kg). La dose viene quindi aggiustata in base alle concentrazioni minime di tacrolimus misurate allo stato stazionario (pre-dose) nel sangue intero, per riportarle entro un "intervallo terapeutico" desiderato. Tuttavia, questa strategia di dosaggio rimane associata ad un’efficacia incompleta e a tossicità in una percentuale sostanziale di destinatari, legate rispettivamente alla sotto o alla sovraesposizione.
Gli enzimi CYP3A4 e CYP3A5 del citocromo P450 metabolizzano il tacrolimus, con la ricerca che suggerisce un collegamento tra la composizione genetica del CYP3A5 e il raggiungimento dei livelli target di tacrolimus. La genotipizzazione del gene CYP3A5 prima del SOT può identificare i soggetti a rischio di livelli elevati o bassi di tacrolimus e guidare il dosaggio di tacrolimus prima del trapianto. La previsione bayesiana è una tecnica farmaco-statistica che utilizza i dati farmacocinetici della popolazione e le caratteristiche del singolo paziente per prevedere con precisione la dose di tacrolimus necessaria per raggiungere una concentrazione target. Livelli subterapeutici post-trapianto aumentano il rischio di rigetto acuto. Inoltre, il mancato mantenimento del range target di tacrolimus per i primi 6 mesi aumenta significativamente la possibilità di rigetto, formazione di anticorpi specifici del donatore e perdita del trapianto.
Gli algoritmi di dosaggio basati sul genotipo possono ottimizzare e migliorare i livelli subterapeutici, riducendo così potenzialmente il rischio di rigetto o tossicità.
Per determinare se l'implementazione di un dosaggio bayesiano di tacrolimus basato sul genotipo è superiore al dosaggio standard basato sul peso e all'aggiustamento empirico della dose alle concentrazioni minime dopo SOT, presso il Royal Children's Hospital sarà intrapreso uno studio di coorte retrospettivo/prospettico combinato su pazienti sottoposti a trapianto di organi solidi. Melbourne.
I risultati della coorte retrospettiva (n=45) utilizzando il monitoraggio terapeutico del farmaco condotto dal medico saranno confrontati con la coorte prospettica (n=45), utilizzando il genotipo per prevedere le dosi iniziali di tacrolimus e il dosaggio bayesiano predittivo per la somministrazione di tacrolimus in corso in un periodo di 12-12 anni. periodo settimanale.
Tipo di studio
Iscrizione (Stimato)
Fase
- Fase 4
Contatti e Sedi
Contatto studio
- Nome: Rachel Conyers
- Numero di telefono: 03 9936 6770
- Email: pharmaco.genomics@mcri.edu.au
Luoghi di studio
-
-
Victoria
-
Melbourne, Victoria, Australia, 3052
- Reclutamento
- Royal Children's Hospital
-
Investigatore principale:
- A/Prof Rachel Conyers
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Contatto:
- Dhrita Khatri
- Numero di telefono: 03 9936 6087
- Email: pharmaco.genomics@mcri.edu.au
-
Contatto:
- David Metz
- Numero di telefono: 03 9345 5533
- Email: david.metz@rch.org.au
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Investigatore principale:
- A/Prof David Metz
-
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
- Bambino
- Adulto
Accetta volontari sani
Descrizione
I partecipanti verranno assegnati al braccio potenziale se trattati presso il Royal Children's Hospital che stanno ricevendo un trapianto di organo solido (SOT) (escluso il trapianto ripetuto nei riceventi di trapianto di fegato) e che assumeranno tacrolimus come uno dei principali immunosoppressori post-trapianto.
Criterio di inclusione:
- Da 1 a 18 anni
- Trapianto SOT (pianificato o in lista d'attesa) escluso il trapianto di fegato ripetuto.
- Trapianto di cuore O fegato O rene
- Possibilità di prelievo venoso e prelievo di sangue
- Il paziente e/o il genitore hanno acconsentito allo studio.
Criteri di esclusione:
- maggiore di 18 anni
- di età inferiore a 1 anno
- Precedente trapianto di fegato.
- Trapianto di polmone o intestino.
- Per il braccio potenziale, il paziente ha subito un SOT prima di ricevere i risultati della genotipizzazione.
- Il paziente presenta un'ipersensibilità nota al tacrolimus e/o alla sua formulazione.
- Su una preparazione di Tacrolimus a rilascio lento (ad es. Advagraf marca a rilascio prolungato)
- Il paziente ha un'aspettativa di vita stimata inferiore a 12 settimane dal team clinico curante.
- Il paziente e/o il genitore non sono in grado di acconsentire allo studio.
- Il paziente e/o il genitore non sono disposti a prendere parte allo studio.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Terapia di supporto
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
|---|---|
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Sperimentale: Coorte prospettica: genotipo preventivo CYP3A5/3A4 combinato con una previsione della dose bayesiana
I destinatari SOT pianificati in cui il dosaggio iniziale di Tacrolimus si baserà sul genotipo e sulle dosi successive previste usando il dosaggio revisionato bayesiano usando il prossimo dose.
NextDose, uno strumento basato sul Web è uno strumento software di dosaggio di precisione a base di modello utilizzato per ottimizzare i regimi di dosaggio.
Utilizza le statistiche bayesiane per integrare le informazioni sui farmaci precedenti di un modello farmacocinetico di popolazione (POPPK), caratteristiche individuali e concentrazioni di farmaci per fornire le più accurate stime di farmacocinetica individuale (PK).
Il modello POPPK, un modello matematico-statistico sviluppato da dati reali del paziente, cattura la tipica farmacocinetica del farmaco, la sua variabilità tra gli individui e nel tempo e i fattori che influenzano questa variabilità.
Sfruttando le conoscenze precedenti sul PK di un farmaco insieme ai dati dei singoli pazienti e alle concentrazioni di farmaci, il software stima accuratamente i singoli parametri PK con dati di concentrazione di farmaci minimi.
Verranno valutati dose, forma, frequenza e durata di Tacrolimus
|
La piattaforma NextDose è uno strumento di previsione utilizzato per prevedere il dosaggio di tacrolimus.
È uno strumento disponibile gratuitamente e verrà utilizzato in conformità con le linee guida.
Le raccomandazioni sul dosaggio saranno guidate dal farmacista accademico in consultazione con il PI.
Questo strumento utilizzerà il dosaggio bayesiano basato sul genotipo per aiutare a prevedere l’andamento temporale delle concentrazioni di tacrolimus nell’organismo.
Genotipizzazione: i pazienti nel braccio prospettico (intervento) subiranno genotipizzazione usando l'array di genotipizzazione a livello del genoma di Illumina (array di screening globale Infinium). La genotipizzazione pre-trapianto testerà per gli alleli CYP3A5 *3, *6, *7, *8 e *9, e testerà solo per CYP3A4 *22 (con CYP3A4 *1 segnalato se nessuna variante corrispondente a *22 era presente). I diplotipi determinati per il CYP3A5 saranno abbinati ai fenotipi previsti utilizzando il consorzio clinico di implementazione della farmacogenetica (CPIC®) proposto dalla tabella di traduzione genotipo-fenotipo. L'assegnazione del fenotipo è delineato nelle linee guida CPIC che verranno utilizzate per prevedere la dose iniziale di Tacrolimus. Inoltre, l'influenza del CYP3A4 sarà incorporata sulla base di recenti letterature e studi interventistici. La dose iniziale in Bruno-PIC utilizzerà il ridimensionamento delle dimensioni allometriche dalla dose per adulti, con regolazione basata sul genotipo (CYP3A4 e CYP3A5)
Tacrolimus viene somministrato a tutti i pazienti post SOT presso il Royal Children's Hospital (RCH)
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Proporzione di partecipanti con concentrazione di tacrolimus entro l'intervallo accettabile (80-125% del target di concentrazione, Cssavg) nel giorno di somministrazione post-trapianto 4 (DD4), Settimana 3 e Settimana 8
Lasso di tempo: Post trapianto al giorno 4, settimana 3 e settimana 8
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Per misurare la proporzione della coorte con concentrazione di tacrolimus entro l'80-125% dell'obiettivo di concentrazione al giorno 4 di dosaggio post-trapianto (DD4), alla settimana 3 e alla settimana 8 - entro l'80-125% dell'obiettivo Cssavg (dove Cssavg è la concentrazione media allo stato stazionario).
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Post trapianto al giorno 4, settimana 3 e settimana 8
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Tempo necessario per raggiungere le concentrazioni target di tacrolimus dopo il trapianto.
Lasso di tempo: Post trapianto fino al primo periodo di 8 settimane
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Tempo mediano per raggiungere l'intervallo accettabile (80-125% Cssavg) nel periodo immediatamente post-trapianto.
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Post trapianto fino al primo periodo di 8 settimane
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Tempo trascorso con concentrazioni di tacrolimus all'interno dell'intervallo accettabile nelle prime 8 settimane post-trapianto.
Lasso di tempo: Post trapianto attraverso il primo periodo di 8 settimane
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Tempo entro l'intervallo accettabile (80-125% di Cssavg) durante le prime 8 settimane post-trapianto
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Post trapianto attraverso il primo periodo di 8 settimane
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Proporzione di partecipanti con concentrazioni accettabili di tacrolimus al minimo immediatamente dopo il trapianto (giorno 4).
Lasso di tempo: Post trapianto al Giorno 4
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Proporzione delle concentrazioni di tacrolimus comprese nell'intervallo 80-125% dell'obiettivo Csstrough (concentrazioni allo stato stazionario al minimo) al DD4
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Post trapianto al Giorno 4
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Numero di aggiustamenti della dose di tacrolimus effettuati nelle prime 8 settimane dopo il trapianto.
Lasso di tempo: Dopo il trapianto alla settimana 8
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Numero di aggiustamenti della dose di tacrolimus basati sull'approccio della finestra terapeutica (TWA) e/o bayesiano.
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Dopo il trapianto alla settimana 8
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Sicurezza del dosaggio bayesiano informato sul genotipo nelle prime 8 settimane dopo il trapianto
Lasso di tempo: Dal primo dosaggio di Tacrolimus fino a 8 settimane dopo il trapianto
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Sicurezza del dosaggio bayesiano informato dal genotipo, inclusa la descrizione del numero di esiti clinici: rigetto, formazione di anticorpi specifici del donatore; tossicità del tacrolimus del diabete di nuova insorgenza dopo il trapianto.
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Dal primo dosaggio di Tacrolimus fino a 8 settimane dopo il trapianto
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Fattibilità della dose bayesiana basata sul genotipo e ostacoli all'implementazione.
Lasso di tempo: Dalla prima dose di Tacrolimus fino a 8 settimane dopo il trapianto
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Registrare eventuali barriere o sfide che si presentano nell'utilizzo della genotipizzazione e del dosaggio bayesiano per la previsione della dose di tacrolimus.
Questi possono includere eventuali guasti tecnici della piattaforma NextDose per le previsioni di dosaggio o l'accesso ai dati.
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Dalla prima dose di Tacrolimus fino a 8 settimane dopo il trapianto
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Collaboratori e investigatori
Investigatori
- Investigatore principale: Rachel Conyers, Murdoch Childrens Research Institute
- Investigatore principale: David Metz, MBBS, PhD, Murdoch Childrens Research Institute
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Stimato)
Completamento dello studio (Stimato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- 2023/ETH02699
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
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Descrizione del piano IPD
Periodo di condivisione IPD
Criteri di accesso alla condivisione IPD
- Contratto di accesso ai dati;
- approvazione da parte del comitato direttivo della sperimentazione;
- istituti di ricerca riconosciuti.
Tipo di informazioni di supporto alla condivisione IPD
- STUDIO_PROTOCOLLO
- LINFA
- ICF
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti
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