Bruk av genotype-informert Bayesiansk dosering av takrolimus hos barn etter solid organtransplantasjon. (BRUNO-PIC)
Genotype-informert Bayesiansk dosering av takrolimus ved transplantasjon av faste organer - farmakogenomisk implementering hos barn
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Takrolimus, en kalsineurinhemmer, er et effektivt immunsuppressivt middel for solide organtransplantasjoner (SOT). På grunn av dens smale terapeutiske indeks og individuelle variasjoner i farmakokinetikken (PK), kan dette føre til ineffektivitet, toksisiteter og suboptimale utfall.
Takrolimus administreres vanligvis oralt to ganger daglig, med en startdose skalert lineært til kroppsvekt (mg/kg). Dosen justeres deretter basert på målt steady-state bunnnivå (pre-dose) takrolimus i fullblodskonsentrasjoner, for å bringe til innenfor et ønsket "terapeutisk område". Imidlertid forblir denne doseringsstrategien assosiert med ufullstendig effektivitet og toksisitet hos en betydelig andel av mottakerne, relatert til henholdsvis under- eller overeksponering.
Cytokrom P450 CYP3A4 og CYP3A5 enzymer metaboliserer takrolimus, med forskning som tyder på en sammenheng mellom CYP3A5 genetiske sammensetning og oppnåelse av takrolimus målnivåer. Genotyping for CYP3A5-genet før SOT kan identifisere individer som har risiko for høye eller lave takrolimusnivåer, og veilede takrolimusdosering før transplantasjon. Bayesiansk prediksjon er en farmako-statistisk teknikk som bruker populasjonsfarmakokinetiske data og individuelle pasientkarakteristikker for nøyaktig å forutsi takrolimusdosen som kreves for å oppnå en målkonsentrasjon. Subterapeutiske nivåer etter transplantasjon, øker risikoen for akutt avstøtning. Videre øker unnlatelse av å opprettholde målområdet for takrolimus i de første 6 månedene betydelig sjansen for avstøtning, donorspesifikk antistoffdannelse og tap av graft.
Genotype informerte doseringsalgoritmer kan optimalisere og forbedre subterapeutiske nivåer, og dermed potensielt redusere risikoen for avvisning eller toksisitet.
For å avgjøre om implementering av en genotype-informert Bayesiansk dosering av takrolimus er overlegen standard vektbasert dosering og empirisk dosejustering til bunnkonsentrasjoner etter SOT, vil en kombinert retrospektiv/prospektiv kohortstudie på mottakere av solid organtransplantasjon bli utført ved The Royal Children's Hospital. Melbourne.
Resultatene fra den retrospektive kohorten (n=45) ved bruk av klinikerledet terapeutisk medikamentovervåking vil bli sammenlignet med den prospektive kohorten (n=45), ved bruk av genotype for å forutsi initiale takrolimusdoser og prediktiv bayesiansk dosering for pågående takrolimusdosering over en 12- ukes periode.
Studietype
Registrering (Antatt)
Fase
- Fase 4
Kontakter og plasseringer
Studiekontakt
- Navn: Rachel Conyers
- Telefonnummer: 03 9936 6770
- E-post: pharmaco.genomics@mcri.edu.au
Studiesteder
-
-
Victoria
-
Melbourne, Victoria, Australia, 3052
- Rekruttering
- Royal Children's Hospital
-
Hovedetterforsker:
- A/Prof Rachel Conyers
-
Ta kontakt med:
- Dhrita Khatri
- Telefonnummer: 03 9936 6087
- E-post: pharmaco.genomics@mcri.edu.au
-
Ta kontakt med:
- David Metz
- Telefonnummer: 03 9345 5533
- E-post: david.metz@rch.org.au
-
Hovedetterforsker:
- A/Prof David Metz
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
- Barn
- Voksen
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Deltakere vil bli tildelt den potensielle armen hvis de behandles ved Royal Children's Hospital som mottar en solid organtransplantasjon (SOT) (unntatt gjentatt transplantasjon hos levertransplanterte pasienter) og som vil være på takrolimus som en av de viktigste immunsuppressiva etter transplantasjon.
Inklusjonskriterier:
- 1 til 18 år
- SOT-transplantasjon (planlagt eller på venteliste) unntatt gjentatt levertransplantasjon.
- Hjerte ELLER lever ELLER nyretransplantasjon
- Tilgjengelig for venepunktur og blodprøvetaking
- Pasient og/eller forelder samtykket til studien.
Ekskluderingskriterier:
- eldre enn 18 år
- yngre enn 1 år gammel
- Tidligere levertransplantasjon.
- Lunge- ELLER tarmtransplantasjon.
- For potensiell arm har pasienten hatt en SOT før han mottok genotypingsresultater.
- Pasienten har en kjent overfølsomhet overfor takrolimus og/eller dets formulering.
- På et preparat med langsom frigjøring av takrolimus (f.eks. Advagraf utvidet frigjøringsmerke)
- Pasienten har en forventet levetid anslått til å være mindre enn 12 uker av det behandlende kliniske teamet.
- Pasient og/eller forelder kan ikke samtykke til studien.
- Pasient og/eller forelder er ikke villig til å delta i studien.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Støttende omsorg
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Prospective Cohort: Previtive CYP3A5/3A4 Genotype kombinert med en Bayesian dose prediksjon
Planlagte SOT -mottakere der innledende takrolimusdosering vil være basert på genotype og påfølgende doser forutsagt ved bruk av Bayesian revidert dosering ved bruk av NextDose.
NextDose, et nettbasert verktøy er et modellinformert presisjonsdoseringsprogramvareverktøy som brukes til å optimalisere doseringsregimer.
Den bruker Bayesian statistikk for å integrere tidligere medikamentinformasjon fra en populasjons farmakokinetisk (POPPK) modell, individuelle egenskaper og medikamentkonsentrasjoner for å gi de mest nøyaktige individuelle farmakokinetiske estimatene (PK).
POPPK-modellen, en matematisk statistisk modell utviklet fra ekte pasientdata, fanger stoffets typiske farmakokinetikk, dens variabilitet blant individer og over tid, og faktorene som påvirker denne variabiliteten.
Ved å utnytte forkunnskaper om et medikaments PK sammen med individuelle pasientdata og medikamentkonsentrasjoner, estimerer programvaren individuelle PK -parametere nøyaktig med minimale medikamentkonsentrasjonsdata.
Takrolimusdose, form, frekvens og varighet vil bli vurdert
|
NextDose-plattformen er et prognoseverktøy som brukes til å forutsi takrolimusdosering.
Det er et fritt tilgjengelig verktøy og vil bli brukt i henhold til retningslinjer.
Doseringsanbefalingene vil bli ledet av den akademiske farmasøyten i samråd med PI.
Dette verktøyet vil bruke genotype-informert Bayesiansk dosering for å forutsi tidsforløpet for takrolimuskonsentrasjoner i kroppen.
Genotyping: Pasienter i den prospektive (intervensjonen) -armen vil gjennomgå genotyping ved bruk av Illuminas genomomfattende genotyping-matrise (Infinium Global Screening Array). Pre-transplantasjonsgenotyping vil teste for CYP3A5 *3, *6, *7, *8 og *9 alleler, og vil bare teste for CYP3A4 *22 (med CYP3A4 *1 rapportert om ingen variant tilsvarer *22 var til stede). De bestemte diplotypene for CYP3A5 vil bli matchet med forutsagte fenotyper ved bruk av Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC®) foreslått genotype-til-fenotype translasjonstabell. Tildelingen av fenotypen er skissert i CPIC -retningslinjene som vil brukes til å forutsi innledende dose takrolimus. I tillegg vil påvirkning av CYP3A4 bli inkorporert basert på nyere litteratur og intervensjonelle studier. Innledende dose i Bruno-Pic vil bruke allometrisk størrelsesskalering fra voksendose, med justering basert på genotype (CYP3A4 og CYP3A5)
Takrolimus administreres til alle pasienter etter SOT ved Royal Children's Hospital (RCH)
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Andel deltakere med takrolimuskonsentrasjon innenfor det akseptable området (80–125 % av konsentrasjonsmålet, Cssavg) på doseringsdag 4 etter transplantasjon (DD4), uke 3 og uke 8
Tidsramme: Post transplantation på dag 4, uke 3 og uke 8
|
For å måle andelen av kohorten med takrolimus-konsentrasjon innenfor 80–125 % av konsentrasjonsmålet på dosegitt dag 4 (DD4) etter transplantasjon, uke 3 og uke 8 – innenfor 80–125 % av Cssavg-målet (der Cssavg er gjennomsnittlig steady state-konsentrasjon).
|
Post transplantation på dag 4, uke 3 og uke 8
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Tid det tar å nå målkonsentrasjoner av tacrolimus etter transplantasjon.
Tidsramme: Post transplantation gjennom første 8-ukers periode
|
Median tid til akseptabelt område (80-125 % Cssavg) i den umiddelbare perioden etter transplantasjon.
|
Post transplantation gjennom første 8-ukers periode
|
|
Tid med takrolimuskonsentrasjoner innenfor det akseptable området i løpet av de første 8 ukene etter transplantasjon.
Tidsramme: Etter transplantasjon gjennom første 8-ukers periode
|
Tid innenfor akseptabelt område (80-125 % av Cssavg) i løpet av de første 8 ukene etter transplantasjon
|
Etter transplantasjon gjennom første 8-ukers periode
|
|
Andel av deltakere med akseptable bunnivåer av takrolimus umiddelbart etter transplantasjon (dag 4).
Tidsramme: Post transplantasjon på dag 4
|
Andel tacrolimus-konsentrasjoner innenfor 80-125 % av Csstrough-målet (steady-state trough-konsentrasjoner) på DD4
|
Post transplantasjon på dag 4
|
|
Antall dosejusteringer av tacrolimus gjort i løpet av de første 8 ukene etter transplantasjon.
Tidsramme: Etter transplantasjon uke 8
|
Antall dosejusteringer av tacrolimus basert på terapeutisk vindus-tilnærming (TWA) og/eller Bayesiansk metode.
|
Etter transplantasjon uke 8
|
|
Sikkerhet ved genotype-informert Bayesiansk dosering i løpet av de første 8 ukene etter transplantasjon
Tidsramme: Fra første dose Tacrolimus gjennom til 8 uker etter transplantasjon
|
Sikkerhet ved genotype-informert Bayesiansk dosering, inkludert beskrivelse av antall kliniske utfall: avstøtning, dannelsen av donor-spesifikke antistoffer; tacrolimus-toksisiteter med nyoppstått diabetes etter transplantasjon.
|
Fra første dose Tacrolimus gjennom til 8 uker etter transplantasjon
|
|
Muligheten for genotype-informert Bayesiandosering og hindringer for implementering.
Tidsramme: Fra første dose Tacrolimus gjennom til 8 uker etter transplantasjon
|
Å registrere eventuelle barrierer eller utfordringer som oppstår ved bruk av genotyping og Bayesiansk dosering for doseprediksjon av tacrolimus.
Disse kan omfatte eventuelle tekniske feil på NextDose-plattformen for doseprediksjoner eller dataadgang.
|
Fra første dose Tacrolimus gjennom til 8 uker etter transplantasjon
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Rachel Conyers, Murdoch Childrens Research Institute
- Hovedetterforsker: David Metz, MBBS, PhD, Murdoch Childrens Research Institute
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Antatt)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- 2023/ETH02699
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
IPD-planbeskrivelse
IPD-delingstidsramme
Tilgangskriterier for IPD-deling
- Datatilgangsavtale;
- godkjenning av prøvestyringskomité;
- anerkjente forskningsinstitusjoner.
IPD-deling Støtteinformasjonstype
- STUDY_PROTOCOL
- SEVJE
- ICF
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
produkt produsert i og eksportert fra USA
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .