Utilizando dosagem bayesiana informada pelo genótipo de tacrolimus em crianças após transplante de órgãos sólidos. (BRUNO-PIC)
Dosagem bayesiana informada pelo genótipo de tacrolimus em transplante de órgãos sólidos - implementação farmacogenômica em crianças
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
O tacrolimus, um inibidor da calcineurina, é um imunossupressor eficaz para transplantes de órgãos sólidos (TOS). Devido ao seu índice terapêutico estreito e à variabilidade individual na sua farmacocinética (PK), isto pode levar a ineficácia, toxicidades e resultados abaixo do ideal.
O tacrolimus é normalmente administrado por via oral duas vezes ao dia, com uma dose inicial escalonada linearmente ao peso corporal (mg/kg). A dose é então ajustada com base nas concentrações mínimas de tacrolimus no sangue total medidas no estado estacionário (pré-dose), para chegar a uma "faixa terapêutica" desejada. No entanto, esta estratégia de dosagem continua associada a uma eficácia incompleta e a toxicidades numa proporção substancial de receptores, relacionadas com a sub ou sobreexposição, respectivamente.
As enzimas do citocromo P450 CYP3A4 e CYP3A5 metabolizam o tacrolimus, com pesquisas sugerindo uma ligação entre a composição genética do CYP3A5 e o alcance dos níveis alvo de tacrolimus. A genotipagem do gene CYP3A5 antes do TOS pode identificar indivíduos que estão em risco de níveis altos ou baixos de tacrolimus e orientar a dosagem de tacrolimus antes do transplante. A previsão bayesiana é uma técnica farmacoestatística que utiliza dados farmacocinéticos populacionais e características individuais do paciente para prever com precisão a dose de tacrolimus necessária para atingir uma concentração alvo. Níveis subterapêuticos pós-transplante aumentam o risco de rejeição aguda. Além disso, a falha em manter a faixa alvo de tacrolimus durante os primeiros 6 meses aumenta significativamente a chance de rejeição, formação de anticorpos específicos do doador e perda do enxerto.
Algoritmos de dosagem informados pelo genótipo podem otimizar e melhorar os níveis subterapêuticos, reduzindo potencialmente o risco de rejeição ou toxicidade.
Para determinar se a implementação de uma dosagem bayesiana de tacrolimus informada pelo genótipo é superior à dosagem padrão baseada no peso e ao ajuste empírico da dose para concentrações mínimas pós TOS, um estudo de coorte retrospectivo/prospectivo combinado em receptores de transplante de órgãos sólidos será realizado no Royal Children's Hospital Melbourne.
Os resultados da coorte retrospectiva (n = 45) usando monitoramento terapêutico de medicamentos liderado pelo médico serão comparados com a coorte prospectiva (n = 45), usando o genótipo para prever doses iniciais de tacrolimus e dosagem bayesiana preditiva para dosagem contínua de tacrolimus durante um período de 12- período da semana.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 4
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Rachel Conyers
- Número de telefone: 03 9936 6770
- E-mail: pharmaco.genomics@mcri.edu.au
Locais de estudo
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Victoria
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Melbourne, Victoria, Austrália, 3052
- Recrutamento
- Royal Children's Hospital
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Investigador principal:
- A/Prof Rachel Conyers
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Contato:
- Dhrita Khatri
- Número de telefone: 03 9936 6087
- E-mail: pharmaco.genomics@mcri.edu.au
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Contato:
- David Metz
- Número de telefone: 03 9345 5533
- E-mail: david.metz@rch.org.au
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Investigador principal:
- A/Prof David Metz
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Filho
- Adulto
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Os participantes serão atribuídos ao braço prospectivo se tratados no Royal Children's Hospital que estão recebendo um transplante de órgão sólido (SOT) (excluindo enxerto repetido em receptores de transplante de fígado) e que tomarão tacrolimus como um dos principais imunossupressores pós-transplante.
Critério de inclusão:
- 1 a 18 anos
- Transplante SOT (planejado ou em lista de espera), excluindo repetição de transplante de fígado.
- Transplante de Coração OU Fígado OU Renal
- Acessível à punção venosa e coleta de sangue
- O paciente e/ou os pais consentiram com o estudo.
Critério de exclusão:
- maior de 18 anos
- menor de 1 ano
- Transplante de fígado anterior.
- Transplante de pulmão OU intestino.
- Para o braço prospectivo, o paciente fez um TOS antes de receber os resultados da genotipagem.
- O paciente tem hipersensibilidade conhecida ao tacrolimus e/ou à sua formulação.
- Em uma preparação de liberação lenta de Tacrolimus (por exemplo, marca de liberação prolongada Advagraf)
- O paciente tem uma expectativa de vida estimada em menos de 12 semanas pela equipe clínica responsável pelo tratamento.
- O paciente e/ou pai não pode consentir com o estudo.
- O paciente e/ou pai não deseja participar do estudo.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Cuidados de suporte
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Coorte prospectiva: genótipo preventivo do CYP3A5/3A4 combinado com uma previsão de dose bayesiana
Os destinatários do SOT planejados, onde a dosagem inicial de tacrolimus será baseada no genótipo e em doses subsequentes previstas usando a dosagem revisada bayesiana usando o NextDose.
NextDose, uma ferramenta baseada na Web é uma ferramenta de software de dosagem de precisão informada pelo modelo usada para otimizar os regimes de dosagem.
Ele usa estatísticas bayesianas para integrar informações anteriores a medicamentos de um modelo farmacocinético da população (POPPK), características individuais e concentrações de medicamentos para fornecer as estimativas farmacocinéticas individuais (PK) mais precisas.
O modelo POPPK, um modelo matemático-estatístico desenvolvido a partir de dados reais dos pacientes, captura a farmacocinética típica do medicamento, sua variabilidade entre indivíduos e ao longo do tempo e os fatores que influenciam essa variabilidade.
Ao alavancar o conhecimento prévio sobre a PK de um medicamento, juntamente com dados individuais de pacientes e concentrações de medicamentos, o software estima com precisão os parâmetros PK individuais com dados mínimos de concentração de medicamentos.
Dose, forma, frequência e duração tacrolimus serão avaliados
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A plataforma NextDose é uma ferramenta de previsão usada para prever a dosagem de tacrolimus.
É uma ferramenta disponível gratuitamente e será usada de acordo com as diretrizes.
As recomendações de dosagem serão conduzidas pelo farmacêutico acadêmico em consulta com o PI.
Esta ferramenta usará dosagem bayesiana informada pelo genótipo para ajudar a prever o curso das concentrações de tacrolimus no corpo.
Genotipagem: os pacientes no braço prospectivo (intervenção) serão submetidos a genotipagem usando a matriz de genotipagem em todo o genoma da Illumina (matriz de triagem global da Infinium). A genotipagem pré-transplante testará o CYP3A5 *3, *6, *7, *8 e *9 alelos e testará apenas o CYP3A4 *22 (com CYP3A4 *1 relatado se nenhuma variante correspondente a *22 estava presente). Os diplótipos determinados para o CYP3A5 serão correspondidos com fenótipos previstos usando o consórcio de implementação da farmacogenética clínica (CPIC®) proposta de tabela de tradução genótipo para fenótipo. A atribuição do fenótipo é descrita nas diretrizes do CPIC, que serão usadas para prever a dose inicial de tacrolimus. Além disso, a influência do CYP3A4 será incorporada com base em literatura recente e ensaios intervencionistas. A dose inicial no Bruno-PIC usará a escala de tamanho alométrico da dose de adulto, com ajuste com base no genótipo (CYP3A4 e CYP3A5)
O tacrolimus é administrado a todos os pacientes após o SOT no Royal Children's Hospital (RCH)
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Proporção de participantes com concentração de tacrolimo dentro do intervalo aceitável (80-125% do alvo de concentração, Cssavg) no dia 4 de dose pós-transplante (DD4), Semana 3 e Semana 8
Prazo: Após transplante no Dia 4, Semana 3 e semana 8
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Para medir a proporção da coorte com concentração de tacrolimus dentro de 80-125% do alvo de concentração no dia 4 pós-transplante (DD4), semana 3 e semana 8 - dentro de 80-125% do alvo Cssavg (onde Cssavg é a concentração média em estado estacionário).
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Após transplante no Dia 4, Semana 3 e semana 8
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Tempo necessário para atingir as concentrações alvo de tacrolimus após o transplante.
Prazo: Pós-transplantação durante o primeiro período de 8 semanas
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Tempo mediano para atingir o intervalo aceitável (80-125% Cssavg) no período pós-transplante imediato.
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Pós-transplantação durante o primeiro período de 8 semanas
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Tempo com concentrações de tacrolimo dentro do intervalo aceitável durante as primeiras 8 semanas após o transplante.
Prazo: Pós-transplantação durante o primeiro período de 8 semanas
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Tempo dentro do intervalo aceitável (80-125% de Cssméd) durante as primeiras 8 semanas após o transplante
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Pós-transplantação durante o primeiro período de 8 semanas
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Proporção de participantes com concentrações aceitáveis de tacrolimus em vale imediatamente após o transplante (dia 4).
Prazo: Pós-transplantação no Dia 4
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Proporção de concentrações de tacrolimus dentro de 80-125% do alvo Csstrough (concentrações de vale em estado estacionário) no DD4
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Pós-transplantação no Dia 4
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Número de ajustes de dose de tacrolimus realizados durante as primeiras 8 semanas após o transplante.
Prazo: Pós-transplante na Semana 8
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Número de ajustes de dose de tacrolimus com base na abordagem da janela terapêutica (TWA) e/ou Bayesiana.
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Pós-transplante na Semana 8
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Segurança da dosagem bayesiana baseada no genótipo nas primeiras 8 semanas após o transplante
Prazo: Desde a primeira dose de Tacrolimus até 8 semanas após o transplante
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Segurança da dosagem Bayesiana informada por genótipo, incluindo descrição do número de desfechos clínicos: rejeição, formação de anticorpos específicos do dador; toxicidades do tacrolimo de diabetes de início recente após transplante.
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Desde a primeira dose de Tacrolimus até 8 semanas após o transplante
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Viabilidade da dosagem bayesiana informada pelo genótipo e barreiras à implementação.
Prazo: Desde a primeira dose de Tacrolimus até 8 semanas após o transplante
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Registar quaisquer barreiras ou desafios que ocorram na utilização da genotipagem e da dosagem bayesiana para a previsão da dose de tacrolimus.
Estes podem incluir quaisquer falhas técnicas da plataforma NextDose para previsões de dosagem ou acesso a dados.
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Desde a primeira dose de Tacrolimus até 8 semanas após o transplante
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Rachel Conyers, Murdoch Childrens Research Institute
- Investigador principal: David Metz, MBBS, PhD, Murdoch Childrens Research Institute
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 2023/ETH02699
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Prazo de Compartilhamento de IPD
Critérios de acesso de compartilhamento IPD
- Contrato de acesso a dados;
- aprovação pelo Comitê Diretor do Julgamento;
- instituições de pesquisa reconhecidas.
Tipo de informação de suporte de compartilhamento de IPD
- PROTOCOLO DE ESTUDO
- SEIVA
- CIF
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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