Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Využití genotypově informovaného Bayesiánského dávkování takrolimu u dětí po transplantaci pevných orgánů. (BRUNO-PIC)

22. února 2026 aktualizováno: Murdoch Childrens Research Institute

Genotypově informované bayesovské dávkování takrolimu při transplantaci pevných orgánů - farmakogenomická implementace u dětí

Tato studie si klade za cíl vyhodnotit účinnost bayesovského dávkování takrolimu na základě genotypu při optimalizaci expozice léčivu u pediatrických příjemců transplantátu solidních orgánů. Přizpůsobením dávkování takrolimu na základě individuální genetické výbavy a použitím bayesovského modelování k predikci hladin léku vědci doufají, že zvýší pravděpodobnost dosažení terapeutických koncentrací léku a zároveň minimalizují riziko nežádoucích účinků spojených se subterapeutickou nebo supraterapeutickou expozicí.

Přehled studie

Postavení

Nábor

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Takrolimus, inhibitor kalcineurinu, je účinným imunosupresivem pro transplantace pevných orgánů (SOT). Vzhledem k jeho úzkému terapeutickému indexu a individuální variabilitě jeho farmakokinetiky (PK) to může vést k neúčinnosti, toxicitě a suboptimálním výsledkům.

Takrolimus se typicky podává perorálně dvakrát denně, přičemž počáteční dávka se lineárně upravuje podle tělesné hmotnosti (mg/kg). Dávka se poté upraví na základě naměřených minimálních koncentrací takrolimu v plné krvi (před podáním dávky), aby se dostaly do požadovaného "terapeutického rozmezí". Tato strategie dávkování však zůstává spojena s neúplnou účinností a toxicitou u podstatné části příjemců související s nedostatečnou nebo nadměrnou expozicí.

Cytochrom P450 enzymy CYP3A4 a CYP3A5 metabolizují takrolimus, přičemž výzkum naznačuje souvislost mezi genetickou výbavou CYP3A5 a dosažením cílových hladin takrolimu. Genotypizace genu CYP3A5 před SOT může identifikovat jedince, u kterých existuje riziko vysokých nebo nízkých hladin takrolimu, a nasměrovat dávkování takrolimu před transplantací. Bayesovská predikce je farmako-statistická technika, která využívá populační farmakokinetická data a charakteristiky jednotlivých pacientů k přesné predikci dávky takrolimu potřebné k dosažení cílové koncentrace. Subterapeutické hladiny po transplantaci zvyšují riziko akutní rejekce. Kromě toho nedodržení cílového rozmezí takrolimu po dobu prvních 6 měsíců významně zvyšuje možnost rejekce, tvorby dárcovských specifických protilátek a ztráty štěpu.

Genotypově informované dávkovací algoritmy mohou optimalizovat a zlepšit subterapeutické hladiny, a tak potenciálně snížit riziko odmítnutí nebo toxicity.

Aby bylo možné určit, zda je zavedení bayesiánského dávkování takrolimu na základě genotypu lepší než standardní dávkování založené na hmotnosti a empirická úprava dávky na nejnižší koncentrace po SOT, bude v The Royal Children's Hospital provedena kombinovaná retrospektivní/prospektivní kohortová studie u příjemců transplantace pevných orgánů. Melbourne.

Výsledky retrospektivní kohorty (n=45) využívající klinické sledování terapeutického léku budou porovnány s prospektivní kohortou (n=45), s použitím genotypu k predikci počátečních dávek takrolimu a prediktivního bayesovského dávkování pro pokračující dávkování takrolimu po dobu 12-ti let. týdenní období.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Odhadovaný)

45

Fáze

  • Fáze 4

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní kontakt

Studijní místa

  • Austrálie
    • Victoria
      • Melbourne, Victoria, Austrálie, 3052
        • Nábor
        • Royal Children's Hospital
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • A/Prof Rachel Conyers
        • Kontakt:
        • Kontakt:
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • A/Prof David Metz

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

  • Dítě
  • Dospělý

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Popis

Účastníci budou zařazeni do prospektivní větve, pokud budou léčeni v Royal Children's Hospital, kteří dostávají transplantaci solidních orgánů (SOT) (s výjimkou opakovaného štěpu u příjemců transplantátu jater) a kteří budou po transplantaci užívat takrolimus jako jedno z hlavních imunosupresiv.

Kritéria pro zařazení:

  • 1 až 18 let
  • Transplantace SOT (plánovaná nebo na čekací listině) s výjimkou opakované transplantace jater.
  • Transplantace srdce NEBO jater NEBO ledvin
  • Možnost venepunkce a odběru krve
  • Pacient a/nebo rodič souhlasili se studií.

Kritéria vyloučení:

  • starší 18 let
  • mladší než 1 rok
  • Předchozí transplantace jater.
  • Transplantace plic NEBO střev.
  • V prospektivní větvi měl pacient SOT před obdržením výsledků genotypizace.
  • Pacient má známou přecitlivělost na takrolimus a/nebo jeho lékovou formu.
  • O přípravku s pomalým uvolňováním takrolimu (např. Advagraf s prodlouženým uvolňováním)
  • Ošetřující klinický tým odhaduje očekávanou délku života pacienta na méně než 12 týdnů.
  • Pacient a/nebo rodič nemůže souhlasit se studií.
  • Pacient a/nebo rodič není ochoten se studie zúčastnit.

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Podpůrná péče
  • Přidělení: N/A
  • Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: Prospektivní kohorta: preventivní genotyp CYP3A5/3A4 v kombinaci s předpovědí bayesovské dávky
Plánované příjemci SOT, kde počáteční dávkování takrolimu bude založeno na genotypu a následných dávkách předpovídaných bayesovským revidovaným dávkováním pomocí dalšího datova. Webový nástroj NextDose je model-informovaný softwarový nástroj pro dávkování modelu používaný k optimalizaci dávkovacích režimů. Používá Bayesovskou statistiku k integraci předchozích informací o léčivech z modelu populace farmakokinetického (POPPK), individuálních charakteristik a koncentrací léků, aby poskytovala nejpřesnější individuální farmakokinetické odhady (PK). Model PopPK, matematický statistický model vyvinutý ze skutečných údajů o pacientech, zachycuje typickou farmakokinetiku léčiva, jeho variabilitu mezi jednotlivci a v průběhu času a faktory ovlivňující tuto variabilitu. Využitím předchozích znalostí o PK léčiva spolu s individuálními údaji o pacientech a koncentrací léčiva, software přesně odhaduje jednotlivé parametry PK s minimálními údaji o koncentraci léčiva. Dávka takrolimu, forma, frekvence a doba trvání bude hodnocena
Přístroj: Použití platformy NextDose
Platforma NextDose je prognostický nástroj používaný k predikci dávkování takrolimu. Je to volně dostupný nástroj a bude používán v souladu s pokyny. Doporučení k dávkování bude řídit akademický farmaceut po konzultaci s PI. Tento nástroj bude využívat Bayesovské dávkování na základě genotypu, aby pomohl předpovědět časový průběh koncentrací takrolimu v těle.
Diagnostický test: Genotypizace genů CYP3A4 a CYP3A5

Genotypizace: Pacienti v prospektivním (intervenčním) rameni budou podstoupit genotypizaci pomocí genotypového pole Illumina pro genoty (Global Screening Infinium Global Screening). Pre-transplantační genotypizace bude testovat na alely CYP3A5 *3, *6, *7, *8 a *9 a testuje pouze CYP3A4 *22 (s CYP3A4 *1 hlášeno, pokud nebyla přítomna žádná varianta odpovídající *22).

Určené diplotypy pro CYP3A5 budou spojeny s předpokládanými fenotypy pomocí konsorcia implementace klinické farmakogenetiky (CPIC®) navrhované překladové tabulce genotypu k fenotypu. Přiřazení fenotypu je uvedeno v pokynech CPIC, které budou použity k předpovídání počáteční dávky takrolimu. Kromě toho bude vliv CYP3A4 začleněn na základě nedávných literatury a intervenčních studií. Počáteční dávka v Bruno-Pic použije škálování alometrické velikosti z dávky dospělých, s úpravou založenou na genotypu (CYP3A4 & CYP3A5)

Lék: Tacrolimus
Tacrolimus je podáván všem pacientům po SOT v Královské dětské nemocnici (RCH)
Ostatní jména:
  • Prograf (značka)

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Podíl účastníků s koncentrací takrolimu v přijatelném rozmezí (80–125 % cílové koncentrace, Cssavg) v den podávání po transplantaci 4 (DD4), ve 3. týdnu a v 8. týdnu
Časové okno: Po transplantaci ve 4. den, 3. týden a 8. týden
Pro měření podílu kohorty s koncentrací takrolimu v rozmezí 80–125 % cílové koncentrace v den 4 podávání po transplantaci (DD4), ve 3. a 8. týdnu – v rozmezí 80–125 % cíle Cssavg (kde Cssavg je průměrná koncentrace v ustáleném stavu).
Po transplantaci ve 4. den, 3. týden a 8. týden

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Čas potřebný k dosažení cílových koncentrací takrolimu po transplantaci.
Časové okno: Po transplantaci během prvních 8 týdnů
Medián doby dosažení přijatelného rozsahu (80–125 % Cssavg) v bezprostředním pooperačním období po transplantaci.
Po transplantaci během prvních 8 týdnů
Doba s koncentracemi takrolimu v přijatelném rozmezí během prvních 8 týdnů po transplantaci.
Časové okno: Po transplantaci během prvního 8týdenního období
Čas v přijatelném rozmezí (80–125 % Cssavg) během prvních 8 týdnů po transplantaci
Po transplantaci během prvního 8týdenního období
Podíl účastníků s přijatelnými koncentracemi takrolimu v minimální koncentraci bezprostředně po transplantaci (4. den).
Časové okno: Po transplantaci 4. den
Proporce koncentrací takrolimu v rozmezí 80-125 % cílové hodnoty Csstrough (ustálené koncentrace v minimu) na DD4
Po transplantaci 4. den
Počet úprav dávky takrolimu provedených během prvních 8 týdnů po transplantaci.
Časové okno: Po transplantaci v týdnu 8
Počet úprav dávky takrolimu na základě terapeutického okna (TWA) a/nebo bayesovského přístupu.
Po transplantaci v týdnu 8
Bezpečnost genotypově informovaného bayesovského dávkování během prvních 8 týdnů po transplantaci
Časové okno: Od první dávky takrolimu až do 8 týdnů po transplantaci
Bezpečnost dávkování podle genotypu s využitím Bayesovského přístupu, včetně popisu počtu klinických výsledků: rejekce, tvorba dárcovských specifických protilátek; toxicity takrolimu spojené s nově vzniklou cukrovkou po transplantaci.
Od první dávky takrolimu až do 8 týdnů po transplantaci
Proveditelnost genotypem informovaného bayesovského dávkování a překážky implementace.
Časové okno: Od první dávky takrolimu až do 8 týdnů po transplantaci
Zaznamenat jakékoli překážky nebo výzvy, které se vyskytnou při používání genotypizace a Bayesovského dávkování pro předpověď dávky takrolimu. To může zahrnovat jakékoli technické poruchy platformy NextDose pro predikci dávkování nebo přístup k datům.
Od první dávky takrolimu až do 8 týdnů po transplantaci

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Murdoch Childrens Research Institute

Vyšetřovatelé

  • Vrchní vyšetřovatel: Rachel Conyers, Murdoch Childrens Research Institute
  • Vrchní vyšetřovatel: David Metz, MBBS, PhD, Murdoch Childrens Research Institute

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

5. srpna 2024

Primární dokončení (Odhadovaný)

1. srpna 2027

Dokončení studie (Odhadovaný)

2. srpna 2027

Termíny zápisu do studia

První předloženo

26. července 2024

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

26. července 2024

První zveřejněno (Aktuální)

31. července 2024

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

25. února 2026

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

22. února 2026

Naposledy ověřeno

1. února 2026

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • 2023/ETH02699

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

ANO

Popis plánu IPD

Soubor deidentifikovaných dat shromážděných pro tuto analýzu této studie bude k dispozici šest měsíců po zveřejnění primárního výsledku. K dispozici bude také protokol studie a plán analýzy. Data musí být získána z Murdoch Children's Research Institute. Před zveřejněním jakýchkoli dat je vyžadováno následující: mezi příslušnými stranami musí být podepsána smlouva o přístupu k datům, skupina pro řízení studie musí vidět a schválit plán analýzy dat popisující, jak budou data analyzována, musí existovat dohoda o příslušném potvrzení a veškeré dodatečné náklady s tím spojené musí být pokryty. Pokud by studijní řídící skupina nebyla k dispozici, je tato role delegována na Murdoch Children's Research Institute. Údaje budou sdíleny pouze s uznávanou výzkumnou organizací, která schválila navrhovaný plán analýzy.

Časový rámec sdílení IPD

6 měsíců po zveřejnění primárního výsledku

Kritéria přístupu pro sdílení IPD

  1. smlouva o přístupu k datům;
  2. schválení zkušebním řídícím výborem;
  3. uznávané výzkumné instituce.

Typ podpůrných informací pro sdílení IPD

  • PROTOKOL STUDY
  • MÍZA
  • ICF

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ne

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

produkt vyrobený a vyvážený z USA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na Transplantace pevných orgánů

Klinické studie na Použití platformy NextDose

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Hungary

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

Předplatit