Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Использование байесовского дозирования такролимуса с учетом генотипа у детей после трансплантации твердых органов. (BRUNO-PIC)

22 февраля 2026 г. обновлено: Murdoch Childrens Research Institute

Байесовское дозирование такролимуса с учетом генотипа при трансплантации твердых органов – фармакогеномная реализация у детей

Целью данного исследования является оценка эффективности байесовского дозирования такролимуса с учетом генотипа в оптимизации воздействия препарата среди педиатрических реципиентов трансплантатов твердых органов. Подбирая дозировку такролимуса на основе индивидуальной генетической структуры и используя байесовское моделирование для прогнозирования уровня препарата, исследователи надеются повысить вероятность достижения терапевтических концентраций препарата, одновременно сводя к минимуму риск побочных эффектов, связанных с субтерапевтическим или сверхтерапевтическим воздействием.

Обзор исследования

Статус

Рекрутинг

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Такролимус, ингибитор кальциневрина, является эффективным иммунодепрессантом при трансплантации твердых органов (SOT). Из-за узкого терапевтического индекса и индивидуальной вариабельности фармакокинетики (ФК) это может привести к неэффективности, токсичности и субоптимальным результатам.

Такролимус обычно назначают перорально два раза в день, начальная доза линейно зависит от массы тела (мг/кг). Затем дозу корректируют на основе измеренных минимальных (до приема дозы) концентраций такролимуса в цельной крови, чтобы довести ее до желаемого «терапевтического диапазона». Однако эта стратегия дозирования по-прежнему связана с неполной эффективностью и токсичностью у значительной части реципиентов, что связано с недостаточным или чрезмерным воздействием соответственно.

Цитохром P450 Ферменты CYP3A4 и CYP3A5 метаболизируют такролимус, при этом исследования показывают связь между генетической структурой CYP3A5 и достижением целевых уровней такролимуса. Генотипирование гена CYP3A5 перед SOT может выявить лиц, которые подвержены риску высокого или низкого уровня такролимуса, и определить дозировку такролимуса перед трансплантацией. Байесовское предсказание — это фармако-статистический метод, который использует популяционные фармакокинетические данные и индивидуальные характеристики пациентов для точного прогнозирования дозы такролимуса, необходимой для достижения целевой концентрации. Субтерапевтические уровни после трансплантации повышают риск острого отторжения. Кроме того, неспособность поддерживать целевой диапазон такролимуса в течение первых 6 месяцев значительно повышает вероятность отторжения, образования донор-специфичных антител и потери трансплантата.

Алгоритмы дозирования с учетом генотипа могут оптимизировать и улучшить субтерапевтические уровни, тем самым потенциально снижая риск отторжения или токсичности.

Чтобы определить, превосходит ли применение байесовской дозировки такролимуса с учетом генотипа стандартную дозировку, основанную на весе, и эмпирическую корректировку дозы до минимальной концентрации после SOT, в Королевской детской больнице будет проведено комбинированное ретроспективное / проспективное когортное исследование у реципиентов трансплантата твердых органов. Мельбурн.

Результаты ретроспективной когорты (n=45) с использованием терапевтического лекарственного мониторинга под руководством врача будут сравниваться с проспективной когортой (n=45), использующей генотип для прогнозирования начальных доз такролимуса и прогнозируемую байесовскую дозировку для продолжающегося приема такролимуса в течение 12-летнего периода. недельный период.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Оцененный)

45

Фаза

  • Фаза 4

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Контакты исследования

Места учебы

  • Австралия
    • Victoria
      • Melbourne, Victoria, Австралия, 3052
        • Рекрутинг
        • Royal Children's Hospital
        • Главный следователь:
          • A/Prof Rachel Conyers
        • Контакт:
        • Контакт:
          • David Metz
          • Номер телефона: 03 9345 5533
          • Электронная почта: david.metz@rch.org.au
        • Главный следователь:
          • A/Prof David Metz

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

  • Ребенок
  • Взрослый

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Участники будут распределены в предполагаемую группу при лечении в Королевской детской больнице, которым будет проведена трансплантация твердых органов (SOT) (за исключением повторного трансплантата у реципиентов трансплантата печени) и которые будут принимать такролимус в качестве одного из основных иммунодепрессантов после трансплантации.

Критерии включения:

  • от 1 до 18 лет
  • Трансплантация SOT (плановая или в списке ожидания), за исключением повторной трансплантации печени.
  • Сердце ИЛИ печень ИЛИ трансплантация почки
  • Поддается венепункции и взятию крови.
  • Пациент и/или родитель дали согласие на исследование.

Критерий исключения:

  • старше 18 лет
  • младше 1 года
  • Предыдущая трансплантация печени.
  • Трансплантация легких ИЛИ кишечника.
  • В проспективной группе пациент прошел SOT до получения результатов генотипирования.
  • У пациента имеется известная гиперчувствительность к такролимусу и/или его препарату.
  • О препарате такролимуса с медленным высвобождением (например, бренд расширенного высвобождения Адваграфа)
  • По оценкам лечащей клинической команды, ожидаемая продолжительность жизни пациента составляет менее 12 недель.
  • Пациент и/или родитель не могут дать согласие на исследование.
  • Пациент и/или родитель не желают принимать участие в исследовании.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Поддерживающая терапия
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Проспективная когорта: упреждающий генотип CYP3A5/3A4 в сочетании с прогнозом байесовской дозы
Запланированные реципиенты SOT, где начальная дозировка Tacrolimus будет основана на генотипе и последующих дозах, предсказанных с использованием пересмотренного байесовского дозирования с использованием NextDose. NextDose, веб-инструмент, основанный на модели, информированный программным обеспечением для дозирования, используемый для оптимизации режимов дозировки. Он использует байесовскую статистику для интеграции предыдущей информации о лекарствах из модели фармакокинетической (POPPK), индивидуальных характеристик и концентраций лекарств, чтобы обеспечить наиболее точные индивидуальные фармакокинетические оценки (PK). Модель POPPK, математическая статистическая модель, разработанная из реальных данных о пациентах, отражает типичную фармакокинетику препарата, его изменчивость среди людей и с течением времени, а также факторы, влияющие на эту изменчивость. Используя предварительные знания о PK препарата вместе с данными отдельных пациентов и концентрациями лекарств, программное обеспечение точно оценивает отдельные параметры PK с минимальными данными о концентрации лекарственного средства. Доза, форма, частота и продолжительность такролимуса
Устройство: Использование платформы NextDose
Платформа NextDose — это инструмент прогнозирования, используемый для прогнозирования дозировки такролимуса. Это свободно доступный инструмент, который будет использоваться в соответствии с рекомендациями. Рекомендации по дозировке будут разрабатываться академическим фармацевтом по согласованию с ИП. Этот инструмент будет использовать байесовское дозирование с учетом генотипа, чтобы помочь предсказать динамику концентрации такролимуса в организме.
Диагностический тест: Генотипирование генов CYP3A4 и CYP3A5

Генотипирование: пациенты в проспективной (вмешательстве) ARM будут подвергаться генотипированию с использованием генотипирования Illumina по всему геномному геномпированию (массив глобального скрининга Infinium). Предварительно трансплантационное генотипирование будет проверять аллели CYP3A5 *3, *6, *7, *8 и *9, и будет тестировать только на CYP3A4 *22 (с CYP3A4 *1, сообщается о том, что нет варианта, соответствующего *22).

Определенные диплотипы для CYP3A5 будут соответствовать прогнозируемым фенотипам с использованием консорциума по реализации клинической фармакогенетики (CPIC®), предложенный таблицу трансляции генотипа в фенотип. Назначение фенотипа описано в руководящих принципах CPIC, которые будут использовать для прогнозирования начальной дозы такролимуса. Кроме того, влияние CYP3A4 будет включено на основе недавних литературных и интервенционных испытаний. Первоначальная доза в Bruno-PIC будет использовать массивность аллометрического размера из дозы взрослых, причем настройка на основе генотипа (CYP3A4 и CYP3A5)

Лекарство: Такролимус
Такролимус вводится всем пациентам после SOT в Королевской детской больнице (RCH)
Другие имена:
  • Програф (Бренд)

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Доля участников с концентрацией такролимуса в пределах допустимого диапазона (80-125% от целевой концентрации, Cssavg) на 4-й день после трансплантации (DD4), на 3-й и 8-й неделях
Временное ограничение: После трансплантации на 4-й день, 3-й и 8-й неделе
Для оценки доли когорты с концентрацией такролимуса в пределах 80-125% от целевой концентрации на 4-й день после трансплантации (ДД4), на 3-й и 8-й неделях — в пределах 80-125% от целевого значения Cssavg (где Cssavg — средняя равновесная концентрация в стационарном состоянии).
После трансплантации на 4-й день, 3-й и 8-й неделе

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Время, необходимое для достижения целевых концентраций такролимуса после трансплантации.
Временное ограничение: Посттрансплантационный период в течение первых 8 недель
Медиана времени достижения приемлемого диапазона (80–125% Cssср) в непосредственном посттрансплантационном периоде.
Посттрансплантационный период в течение первых 8 недель
Время нахождения концентраций такролимуса в допустимом диапазоне в течение первых 8 недель после трансплантации.
Временное ограничение: В течение первых 8 недель после трансплантации
Время в пределах приемлемого диапазона (80-125% от Cssavg) в течение первых 8 недель после трансплантации
В течение первых 8 недель после трансплантации
Доля участников с приемлемыми минимальными концентрациями такролимуса непосредственно после трансплантации (день 4).
Временное ограничение: На 4-й день после трансплантации
Доля концентраций такролимуса в пределах 80-125% от целевого значения Csstrough (стационарные минимальные концентрации) на DD4
На 4-й день после трансплантации
Количество корректировок дозы такролимуса, проведенных в течение первых 8 недель после трансплантации.
Временное ограничение: После трансплантации на 8-й неделе
Количество корректировок дозы такролимуса на основе подхода терапевтического окна (TWA) и/или байесовского метода.
После трансплантации на 8-й неделе
Безопасность дозирования на основе генотипа с использованием байесовского подхода в течение первых 8 недель после трансплантации
Временное ограничение: С момента первой дозы Такролимуса до 8 недель после трансплантации
Безопасность дозирования по генотипу с использованием байесовского подхода, включая описание количества клинических исходов: отторжение, образование донор-специфических антител; токсичности такролимуса в виде впервые возникшего сахарного диабета после трансплантации.
С момента первой дозы Такролимуса до 8 недель после трансплантации
Возможность применения байесовского дозирования с учетом генотипа и препятствия для его внедрения.
Временное ограничение: С момента приема первой дозы Такролимуса и до 8 недель после трансплантации
Зафиксировать любые препятствия или сложности, возникающие при использовании генотипирования и байесовского дозирования для прогнозирования дозы такролимуса. Это может включать любые технические сбои платформы NextDose для прогнозирования дозирования или доступа к данным.
С момента приема первой дозы Такролимуса и до 8 недель после трансплантации

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Murdoch Childrens Research Institute

Следователи

  • Главный следователь: Rachel Conyers, Murdoch Childrens Research Institute
  • Главный следователь: David Metz, MBBS, PhD, Murdoch Childrens Research Institute

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

5 августа 2024 г.

Первичное завершение (Оцененный)

1 августа 2027 г.

Завершение исследования (Оцененный)

2 августа 2027 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

26 июля 2024 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

26 июля 2024 г.

Первый опубликованный (Действительный)

31 июля 2024 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

25 февраля 2026 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

22 февраля 2026 г.

Последняя проверка

1 февраля 2026 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 2023/ETH02699

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

ДА

Описание плана IPD

Набор обезличенных данных, собранный для анализа данного исследования, будет доступен через шесть месяцев после публикации основного результата. Протокол исследования и план анализа также будут доступны. Данные необходимо получить в Детском научно-исследовательском институте Мердока. Прежде чем публиковать какие-либо данные, требуется следующее: соглашение о доступе к данным должно быть подписано между соответствующими сторонами, группа управления исследованием должна просмотреть и утвердить план анализа данных, описывающий, как данные будут анализироваться, должно быть соглашение о соответствующем подтверждении и любые дополнительные расходы должны быть покрыты. В случае отсутствия группы управления исследованием эта роль делегируется Детскому научно-исследовательскому институту Мердока. Данные будут передаваться только признанной исследовательской организации, которая одобрила предлагаемый план анализа.

Сроки обмена IPD

Через 6 месяцев после публикации первичного результата

Критерии совместного доступа к IPD

  1. Соглашение о доступе к данным;
  2. одобрение Руководящего комитета судебного разбирательства;
  3. признанные исследовательские учреждения.

Совместное использование IPD Поддерживающий тип информации

  • STUDY_PROTOCOL
  • САП
  • МКФ

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

продукт, произведенный в США и экспортированный из США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться