Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

Användning av genotypinformerad Bayesiansk dosering av takrolimus hos barn efter transplantation av solida organ. (BRUNO-PIC)

22 februari 2026 uppdaterad av: Murdoch Childrens Research Institute

Genotypinformerad Bayesiansk dosering av takrolimus vid transplantation av fasta organ - farmakogenomisk implementering hos barn

Denna studie syftar till att utvärdera effekten av genotypinformerad Bayesiansk dosering av takrolimus för att optimera läkemedelsexponeringen bland pediatriska mottagare av solida organtransplantationer. Genom att skräddarsy takrolimusdoseringen baserat på individuell genetisk sammansättning och använda Bayesiansk modellering för att förutsäga läkemedelsnivåer, hoppas forskarna öka sannolikheten för att uppnå terapeutiska läkemedelskoncentrationer samtidigt som risken för biverkningar i samband med subterapeutisk eller supraterapeutisk exponering minimeras.

Studieöversikt

Status

Rekrytering

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

Takrolimus, en kalcineurinhämmare, är ett effektivt immunsuppressivt medel för solida organtransplantationer (SOT). På grund av dess smala terapeutiska index och individuella variationer i dess farmakokinetik (PK), kan detta leda till ineffektivitet, toxicitet och suboptimala resultat.

Takrolimus administreras vanligtvis oralt två gånger dagligen, med en startdos skalad linjärt till kroppsvikt (mg/kg). Dosen justeras sedan baserat på uppmätta dalvärden (för dos) av takrolimus i helblodskoncentrationer vid steady-state, för att nå ett önskat "terapeutiskt intervall". Denna doseringsstrategi förblir dock förknippad med ofullständig effektivitet och toxicitet hos en betydande del av mottagarna, relaterad till under- respektive överexponering.

Cytokrom P450 CYP3A4 och CYP3A5 enzymer metaboliserar takrolimus, med forskning som tyder på en koppling mellan CYP3A5 genetiska sammansättning och uppnående av takrolimus målnivåer. Genotypning av CYP3A5-genen före SOT kan identifiera individer som löper risk för höga eller låga takrolimusnivåer och vägleda takrolimusdosering före transplantation. Bayesiansk förutsägelse är en farmakostatistisk teknik som använder populationsfarmakokinetiska data och individuella patientegenskaper för att exakt förutsäga takrolimusdosen som krävs för att uppnå en målkoncentration. Subterapeutiska nivåer efter transplantation, ökar risken för akut avstötning. Dessutom ökar risken för avstötning, donatorspecifik antikroppsbildning och transplantatförlust avsevärt under de första 6 månaderna av att inte upprätthålla målområdet för takrolimus under de första 6 månaderna.

Genotypinformerade doseringsalgoritmer kan optimera och förbättra subterapeutiska nivåer, vilket potentiellt minskar risken för avstötning eller toxicitet.

För att avgöra om implementering av en genotypinformerad Bayesiansk dosering av takrolimus är överlägsen standardviktbaserad dosering och empirisk dosjustering till dalkoncentrationer efter SOT, kommer en kombinerad retrospektiv/prospektiv kohortstudie på mottagare av fasta organtransplantationer att genomföras på The Royal Children's Hospital Melbourne.

Resultaten från den retrospektiva kohorten (n=45) som använder läkareledd terapeutisk läkemedelsövervakning kommer att jämföras med den prospektiva kohorten (n=45), med genotyp för att förutsäga initiala takrolimusdoser och prediktiv bayesisk dosering för pågående takrolimusdosering över en 12- vecka period.

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Beräknad)

45

Fas

  • Fas 4

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studiekontakt

Studieorter

  • Australien
    • Victoria
      • Melbourne, Victoria, Australien, 3052
        • Rekrytering
        • Royal Children's Hospital
        • Huvudutredare:
          • A/Prof Rachel Conyers
        • Kontakt:
        • Kontakt:
        • Huvudutredare:
          • A/Prof David Metz

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

  • Barn
  • Vuxen

Tar emot friska volontärer

Nej

Beskrivning

Deltagare kommer att tilldelas den blivande armen om de behandlas på Royal Children's Hospital som får en solid organtransplantation (SOT) (exklusive upprepad transplantation hos levertransplanterade mottagare) och som kommer att få takrolimus som ett av de viktigaste immunsuppressiva medlen efter transplantation.

Inklusionskriterier:

  • 1 till 18 år
  • SOT-transplantation (planerad eller på väntelista) exklusive upprepad levertransplantation.
  • Hjärta ELLER lever ELLER njurtransplantation
  • Mottaglig för venpunktion och blodtagning
  • Patient och/eller förälder samtyckte till studien.

Exklusions kriterier:

  • äldre än 18 år
  • yngre än 1 år gammal
  • Tidigare levertransplantation.
  • Lung- ELLER tarmtransplantation.
  • För den blivande armen har patienten haft en SOT innan genotypningsresultaten erhölls.
  • Patienten har en känd överkänslighet mot takrolimus och/eller dess formulering.
  • På en långsam frisättningsberedning av takrolimus (t.ex. Advagraf förlängd frisättning Brand)
  • Patienten har en förväntad livslängd som beräknas vara mindre än 12 veckor av det behandlande kliniska teamet.
  • Patient och/eller förälder kan inte ge sitt samtycke till studien.
  • Patient och/eller förälder är ovilliga att delta i studien.

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Stödjande vård
  • Tilldelning: N/A
  • Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
  • Maskning: Ingen (Open Label)

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Experimentell: Prospektiv kohort: Förebyggande CYP3A5/3A4-genotyp i kombination med en Bayesisk dosförutsägelse
Planerade SOT -mottagare där initial takrolimusdosering kommer att baseras på genotyp och efterföljande doser förutsagda med användning av Bayesian reviderad dosering med NextDose. NextDose, ett webbaserat verktyg är ett modellinformerat precisionsdoseringsprogramvaruverktyg som används för att optimera dosregimer. Den använder Bayesian -statistik för att integrera tidigare läkemedelsinformation från en population av farmakokinetisk (POPPK) -modell, individuella egenskaper och läkemedelskoncentrationer för att tillhandahålla de mest exakta individuella farmakokinetiska (PK) uppskattningarna. Poppk-modellen, en matematisk-statistisk modell utvecklad från verkliga patientdata, fångar läkemedlets typiska farmakokinetik, dess variation mellan individer och över tid och de faktorer som påverkar denna variation. Genom att utnyttja förkunskaper om ett läkemedels PK tillsammans med individuella patientdata och läkemedelskoncentrationer uppskattar programvaran exakt enskilda PK -parametrar med minimal läkemedelskoncentrationsdata. Takrolimus dos, form, frekvens och varaktighet kommer att bedömas
Enhet: Användning av NextDose-plattformen
NextDose-plattformen är ett prognosverktyg som används för att förutsäga takrolimusdosering. Det är ett fritt tillgängligt verktyg och kommer att användas i enlighet med riktlinjerna. Doseringsrekommendationerna kommer att ledas av den akademiska farmaceuten i samråd med PI. Detta verktyg kommer att använda genotypinformerad Bayesiansk dosering för att förutsäga tidsförloppet för takrolimuskoncentrationerna i kroppen.
Diagnostiskt test: Genotypning för CYP3A4- och CYP3A5 -gener

Genotypning: Patienter i den prospektiva (intervention) armen kommer att genomgå genotypning med Illuminas genombredda genotypningsuppsättning (Infinium Global Screening Array). Pre-transplantation genotypning testar för CYP3A5 *3, *6, *7, *8 och *9 alleler, och testar endast för CYP3A4 *22 (med CYP3A4 *1 rapporterade om ingen variant motsvarande *22 var närvarande).

De bestämda diplotyperna för CYP3A5 kommer att matchas med förutsagda fenotyper med användning av den kliniska farmakogenetikimplementeringskonsortiet (CPIC®) föreslagna översättningstabell till genotyp-till-fenotyp. Tilldelningen av fenotypen beskrivs i CPIC -riktlinjerna som kommer att användas för att förutsäga initial dos av takrolimus. Dessutom kommer påverkan av CYP3A4 att införlivas baserat på ny litteratur och interventionella studier. Inledande dos i Bruno-PIC kommer att använda allometrisk skalning från vuxendos, med justering baserad på genotyp (CYP3A4 & CYP3A5)

Läkemedel: Takrolimus
Takrolimus administreras till alla patienter efter SOT på Royal Children's Hospital (RCH)
Andra namn:
  • Prograf (varumärke)

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Andel deltagare med tacrolimushalt inom det acceptabla intervallet (80–125 % av målnivån för halten, Cssavg) på dag 4 efter transplantation (DD4), vecka 3 och vecka 8
Tidsram: Efter transplantation vid dag 4, vecka 3 och vecka 8
För att mäta andelen kohort med tacrolimushalt inom 80-125 % av koncentrationsmålet på dag 4 efter transplantation (DD4), vecka 3 och vecka 8 - inom 80-125 % av Cssavg-målet (där Cssavg är den genomsnittliga jämviktskoncentrationen).
Efter transplantation vid dag 4, vecka 3 och vecka 8

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Tid det tar att nå målnivåer av tacrolimuskoncentrationer efter transplantation.
Tidsram: Post transplantation genom första 8-veckorsperioden
Median tid till acceptabelt intervall (80-125 % Cssavg) under den omedelbara posttransplantationsperioden.
Post transplantation genom första 8-veckorsperioden
Tid med tacrolimuskoncentrationer inom det acceptabla intervallet under de första 8 veckorna efter transplantationen.
Tidsram: Post transplantation genom den första 8-veckorsperioden
Tid inom acceptabelt intervall (80–125 % av Cssavg) under de första 8 veckorna efter transplantation
Post transplantation genom den första 8-veckorsperioden
Andel deltagare med acceptabla bottenkoncentrationer av takrolimus omedelbart efter transplantation (dag 4).
Tidsram: Post transplantation vid dag 4
Andel tacrolimushalter inom 80-125 % av Csstrough-målet (steady-state trough concentrations) på DD4
Post transplantation vid dag 4
Antalet dosjusteringar av tacrolimus som gjorts under de första 8 veckorna efter transplantation.
Tidsram: Post transplantation vid vecka 8
Antal dosjusteringar av tacrolimus baserat på terapeutiskt fönster-tillvägagångssätt (TWA) och/eller Bayesiansk metod.
Post transplantation vid vecka 8
Säkerhet för genotypinformerad Bayesiansk dosering under de första 8 veckorna efter transplantation
Tidsram: Från första dosen Tacrolimus fram till 8 veckor efter transplantation
Säkerhet hos genotypinformerad Bayesiansk dosering, inklusive beskrivning av antalet kliniska utfall: avstötning, bildning av donorspecifika antikroppar; tacrolimus-toxiciteter med nyinsjuknande diabetes efter transplantation.
Från första dosen Tacrolimus fram till 8 veckor efter transplantation
Genotypsinformerad Bayesiansk dosering: genomförbarhet och hinder för implementering.
Tidsram: Från första dosen av Tacrolimus till 8 veckor efter transplantation
Att dokumentera eventuella hinder eller utmaningar som uppstår vid användning av genotypning och Bayesiska doseringsmetoder för dosförutsägelse av tacrolimus. Dessa kan inkludera eventuella tekniska problem med NextDose-plattformen för dosförutsägelser eller dataåtkomst.
Från första dosen av Tacrolimus till 8 veckor efter transplantation

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

Murdoch Childrens Research Institute

Utredare

  • Huvudutredare: Rachel Conyers, Murdoch Childrens Research Institute
  • Huvudutredare: David Metz, MBBS, PhD, Murdoch Childrens Research Institute

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart (Faktisk)

5 augusti 2024

Primärt slutförande (Beräknad)

1 augusti 2027

Avslutad studie (Beräknad)

2 augusti 2027

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

26 juli 2024

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

26 juli 2024

Första postat (Faktisk)

31 juli 2024

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)

25 februari 2026

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

22 februari 2026

Senast verifierad

1 februari 2026

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • 2023/ETH02699

Plan för individuella deltagardata (IPD)

Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?

JA

IPD-planbeskrivning

Den avidentifierade datamängden som samlats in för denna analys av denna studie kommer att finnas tillgänglig sex månader efter publiceringen av det primära resultatet. Studieprotokollet och analysplanen kommer också att finnas tillgängliga. Uppgifterna måste erhållas från Murdoch Children's Research Institute. Innan någon data släpps krävs följande: ett dataåtkomstavtal måste undertecknas mellan relevanta parter, Studieledningsgruppen måste se och godkänna dataanalysplanen som beskriver hur data ska analyseras, det måste finnas en överenskommelse kring lämplig bekräftelse och eventuella extra kostnader måste täckas. Om studieledningsgruppen inte är tillgänglig delegeras denna roll till Murdoch Children's Research Institute. Data kommer endast att delas med en erkänd forskningsorganisation som har godkänt den föreslagna analysplanen.

Tidsram för IPD-delning

6 månader efter publicering av primärt utfall

Kriterier för IPD Sharing Access

  1. Dataåtkomstavtal;
  2. godkännande av provstyrkommittén;
  3. erkända forskningsinstitutioner.

IPD-delning som stöder informationstyp

  • STUDY_PROTOCOL
  • SAV
  • ICF

Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument

Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt

Nej

Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt

Nej

produkt tillverkad i och exporterad från U.S.A.

Nej

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Prenumerera