Stosowanie Bayesowskiego dawkowania takrolimusu na podstawie genotypu u dzieci po przeszczepieniu narządu litego. (BRUNO-PIC)

Takrolimus, inhibitor kalcyneuryny, jest skutecznym lekiem immunosupresyjnym w przypadku przeszczepów narządów litych (SOT). Ze względu na wąski indeks terapeutyczny i indywidualną zmienność farmakokinetyki (PK), może to prowadzić do nieskuteczności, toksyczności i nieoptymalnych wyników.

Takrolimus podaje się zazwyczaj doustnie dwa razy na dobę, a dawkę początkową skaluje się liniowo w zależności od masy ciała (mg/kg). Następnie dawkę dostosowuje się na podstawie zmierzonych minimalnych stężeń takrolimusu w stanie stacjonarnym (przed podaniem) w pełnej krwi, tak aby osiągnąć pożądany „zakres terapeutyczny”. Jednakże ta strategia dawkowania pozostaje związana z niepełną skutecznością i toksycznością u znacznej części biorców, związaną odpowiednio z niedostateczną lub nadmierną ekspozycją.

Cytochrom P450 Enzymy CYP3A4 i CYP3A5 metabolizują takrolimus, a badania sugerują związek między genetyką CYP3A5 a osiągnięciem docelowych poziomów takrolimusu. Genotypowanie genu CYP3A5 przed SOT może zidentyfikować osoby, u których występuje ryzyko wysokiego lub niskiego stężenia takrolimusu, i ustalić dawkowanie takrolimusu przed przeszczepieniem. Przewidywanie bayesowskie to technika farmakostatystyczna, która wykorzystuje dane farmakokinetyczne populacji i indywidualną charakterystykę pacjenta w celu dokładnego przewidzenia dawki takrolimusu wymaganej do osiągnięcia docelowego stężenia. Poziomy subterapeutyczne po przeszczepieniu zwiększają ryzyko ostrego odrzucenia. Ponadto niezatrzymanie docelowego zakresu takrolimusu przez pierwsze 6 miesięcy znacząco zwiększa ryzyko odrzucenia, wytworzenia przeciwciał swoistych dla dawcy i utraty przeszczepu.

Algorytmy dawkowania oparte na genotypie mogą optymalizować i poprawiać poziomy subterapeutyczne, potencjalnie zmniejszając w ten sposób ryzyko odrzucenia lub toksyczności.

Aby ustalić, czy wdrożenie dawkowania takrolimusu metodą bayesowską uwzględniającą genotyp jest skuteczniejsze od standardowego dawkowania opartego na masie ciała i empirycznego dostosowania dawki do najniższych stężeń po SOT, w Królewskim Szpitalu Dziecięcym zostanie przeprowadzone połączone retrospektywne/prospektywne badanie kohortowe z udziałem biorców przeszczepów narządów litych Melbourne.

Wyniki kohorty retrospektywnej (n=45), w której zastosowano monitorowanie leku terapeutycznego pod przewodnictwem klinicysty, zostaną porównane z kohortą prospektywną (n=45), przy użyciu genotypu do przewidywania początkowych dawek takrolimusu i przewidywanego dawkowania Bayesa dla ciągłego dawkowania takrolimusu przez 12-12 lat. okres tygodnia.