Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Anvendelse af genotype-informeret Bayesiansk dosering af tacrolimus hos børn efter transplantation af solide organer. (BRUNO-PIC)

22. februar 2026 opdateret af: Murdoch Childrens Research Institute

Genotype-informeret Bayesiansk dosering af tacrolimus i fast organtransplantation - farmakogenomisk implementering hos børn

Denne undersøgelse har til formål at evaluere effektiviteten af ​​genotype-informeret Bayesiansk dosering af tacrolimus til optimering af lægemiddeleksponering blandt pædiatriske solide organtransplanterede modtagere. Ved at skræddersy tacrolimus-dosis baseret på individuel genetisk sammensætning og bruge Bayesiansk modellering til at forudsige lægemiddelniveauer, håber forskerne at øge sandsynligheden for at opnå terapeutiske lægemiddelkoncentrationer og samtidig minimere risikoen for bivirkninger forbundet med subterapeutisk eller supraterapeutisk eksponering.

Studieoversigt

Status

Rekruttering

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljeret beskrivelse

Tacrolimus, en calcineurinhæmmer, er et effektivt immunsuppressivt middel til solide organtransplantationer (SOT). På grund af dets snævre terapeutiske indeks og individuelle variationer i dets farmakokinetik (PK), kan dette føre til ineffektivitet, toksiciteter og suboptimale resultater.

Tacrolimus indgives typisk oralt to gange dagligt med en startdosis skaleret lineært til kropsvægt (mg/kg). Dosis justeres derefter baseret på målte steady-state dalkoncentrationer (før dosis) tacrolimus i fuldblod for at bringe det inden for et ønsket "terapeutisk område". Denne doseringsstrategi forbliver dog forbundet med ufuldstændig effektivitet og toksicitet hos en betydelig del af modtagerne, relateret til henholdsvis under- eller overeksponering.

Cytokrom P450 CYP3A4- og CYP3A5-enzymer metaboliserer tacrolimus, hvor forskning tyder på en sammenhæng mellem den genetiske sammensætning af CYP3A5 og opnåelse af tacrolimus-målniveauer. Genotypebestemmelse for CYP3A5-genet før SOT kan identificere personer, der er i risiko for høje eller lave tacrolimus-niveauer, og guide tacrolimus-dosering før transplantation. Bayesiansk forudsigelse er en farmako-statistisk teknik, der bruger populationsfarmakokinetiske data og individuelle patientkarakteristika til nøjagtigt at forudsige den tacrolimus-dosis, der kræves for at opnå en målkoncentration. Subterapeutiske niveauer efter transplantation, øger risikoen for akut afstødning. Endvidere øger manglende opretholdelse af target-tacrolimus-området i de første 6 måneder signifikant chancen for afstødning, donorspecifik antistofdannelse og grafttab.

Genotype-informerede doseringsalgoritmer kan optimere og forbedre sub-terapeutiske niveauer og dermed potentielt reducere risikoen for afstødning eller toksicitet.

For at afgøre, om implementering af en genotype-informeret Bayesiansk dosering af tacrolimus er overlegen i forhold til standard vægtbaseret dosering og empirisk dosisjustering til bundkoncentrationer efter SOT, vil der blive foretaget et kombineret retrospektivt/prospektivt kohortestudie i solidorgantransplantationsmodtagere på The Royal Children's Hospital Melbourne.

Resultaterne fra den retrospektive kohorte (n=45) ved brug af kliniker-ledet terapeutisk lægemiddelmonitorering vil blive sammenlignet med den prospektive kohorte (n=45), ved at bruge genotype til at forudsige initiale tacrolimusdoser og forudsigelig Bayesiansk dosering for igangværende tacrolimusdosering over en 12- uge periode.

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Anslået)

45

Fase

  • Fase 4

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiekontakt

Studiesteder

  • Australien
    • Victoria
      • Melbourne, Victoria, Australien, 3052
        • Rekruttering
        • Royal Children's Hospital
        • Ledende efterforsker:
          • A/Prof Rachel Conyers
        • Kontakt:
        • Kontakt:
        • Ledende efterforsker:
          • A/Prof David Metz

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

  • Barn
  • Voksen

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Beskrivelse

Deltagerne vil blive tildelt den potentielle arm, hvis de behandles på Royal Children's Hospital, som modtager en solid organtransplantation (SOT) (eksklusive gentagen transplantation hos levertransplanterede modtagere), og som vil være på tacrolimus som en af ​​de vigtigste immunsuppressiva efter transplantationen.

Inklusionskriterier:

  • 1 til 18 år
  • SOT-transplantation (planlagt eller på venteliste) eksklusiv gentagen levertransplantation.
  • Hjerte ELLER lever ELLER nyretransplantation
  • Modtagelig til venepunktur og blodudtagning
  • Patient og/eller forælder gav sit samtykke til undersøgelsen.

Ekskluderingskriterier:

  • ældre end 18 år
  • yngre end 1 år gammel
  • Tidligere levertransplantation.
  • Lunge- ELLER tarmtransplantation.
  • For den potentielle arm har patienten haft en SOT før modtagelse af genotyperesultater.
  • Patienten har en kendt overfølsomhed over for tacrolimus og/eller dets formulering.
  • På et præparat med langsom frigivelse af Tacrolimus (f.eks. Advagraf extended release Brand)
  • Patienten har en forventet levetid anslået til at være mindre end 12 uger af det behandlende kliniske team.
  • Patient og/eller forælder kan ikke give samtykke til undersøgelsen.
  • Patient og/eller forælder er uvillige til at deltage i undersøgelsen.

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Støttende pleje
  • Tildeling: N/A
  • Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
  • Maskning: Ingen (Åben etiket)

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Eksperimentel: Prospektiv kohort: Forebyggende CYP3A5/3A4-genotype kombineret med en Bayesian dosis forudsigelse
Planlagte SOT -modtagere, hvor indledende tacrolimus -dosering vil være baseret på genotype og efterfølgende doser, der er forudsagt ved anvendelse af Bayesian -revideret dosering ved hjælp af NextDose. NextDose, et webbaseret værktøj er en modelinformeret præcisionsdoseringssoftwareværktøj, der bruges til at optimere doseringsregimer. Den bruger Bayesian -statistikker til at integrere forudgående lægemiddelinformation fra en population af farmakokinetisk (POPPK) model, individuelle egenskaber og lægemiddelkoncentrationer til at tilvejebringe de mest nøjagtige individuelle farmakokinetiske (PK) estimater. POPPK-modellen, en matematisk statistisk model udviklet fra reelle patientdata, fanger lægemidlets typiske farmakokinetik, dets variation mellem individer og over tid og de faktorer, der påvirker denne variation. Ved at udnytte forudgående viden om et lægemiddel PK sammen med individuelle patientdata og lægemiddelkoncentrationer estimerer softwaren nøjagtigt individuelle PK -parametre med minimale lægemiddelkoncentrationsdata. Tacrolimus dosis, form, frekvens og varighed vurderes
Enhed: Brug af NextDose platform
NextDose-platformen er et prognoseværktøj, der bruges til at forudsige tacrolimus-dosering. Det er et frit tilgængeligt værktøj og vil blive brugt i overensstemmelse med guideline. Doseringsanbefalingerne vil blive ledet af den akademiske farmaceut i samråd med PI. Dette værktøj vil bruge genotype-informeret Bayesiansk dosering til at hjælpe med at forudsige tidsforløbet af tacrolimus-koncentrationer i kroppen.
Diagnostisk test: Genotyping til CYP3A4 og CYP3A5 -gener

Genotype: Patienter i den potentielle (intervention) arm vil gennemgå genotyping ved hjælp af Illuminas genom-dækkende genotype-array (Infinium Global Screening Array). Genotype før transplantation vil teste for CYP3A5 *3, *6, *7, *8 og *9 alleler, og vil kun teste for CYP3A4 *22 (med CYP3A4 *1 rapporteret, om der ikke var nogen variant svarende til *22 var til stede).

De bestemte diplotyper for CYP3A5 vil blive matchet med forudsagte fænotyper ved anvendelse af den kliniske farmakogenetikimplementeringskonsortium (CPIC®) foreslået genotype-til-fænotype-oversættelsestabel. Tildelingen af ​​fænotypen er skitseret i CPIC -retningslinjerne, der vil bruges til at forudsige den indledende dosis af tacrolimus. Derudover vil påvirkning af CYP3A4 blive indarbejdet baseret på nylige litteratur- og interventionsforsøg. Den oprindelige dosis i Bruno-PIC bruger skalering af allometrisk størrelse fra voksendosis, med justering baseret på genotype (CYP3A4 & CYP3A5)

Medicin: Tacrolimus
Tacrolimus administreres til alle patienter efter SOT på Royal Children’s Hospital (RCH)
Andre navne:
  • Prograf (Mærke)

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Andel af deltagere med tacrolimuskoncentration inden for det acceptable interval (80-125 % af koncentrationsmålet, Cssavg) på post-transplantations dosisdag 4 (DD4), uge 3 og uge 8
Tidsramme: Efter transplantation på dag 4, uge 3 og uge 8
For at måle andelen af kohorten med tacrolimuskoncentration inden for 80-125 % af koncentrationsmålet på dag 4 efter transplantation (DD4), uge 3 og uge 8 - inden for 80-125 % af Cssavg-målet (hvor Cssavg er den gennemsnitlige steady-state-koncentration).
Efter transplantation på dag 4, uge 3 og uge 8

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Tid til at nå målkoncentrationer af tacrolimus efter transplantation.
Tidsramme: Efter transplantation gennem den første 8-ugers periode
Median tid til acceptabelt interval (80-125% Cssavg) i den umiddelbare post-transplantationsperiode.
Efter transplantation gennem den første 8-ugers periode
Tid med tacrolimuskoncepteringer inden for det acceptable interval i de første 8 uger efter transplantation.
Tidsramme: Post transplantation gennem den første 8-ugers periode
Tid inden for acceptabelt område (80-125% af Cssavg) i de første 8 uger efter transplantation
Post transplantation gennem den første 8-ugers periode
Andel af deltagere med acceptable gennemsnitlige tacrolimuskoncentrationer umiddelbart efter transplantation (dag 4).
Tidsramme: Efter transplantation på dag 4
Andel af tacrolimus-koncentrationer inden for 80-125% af Csstrough-målet (steady-state trough concentrations) på DD4
Efter transplantation på dag 4
Antal tacrolimus-dosisjusteringer foretaget i de første 8 uger efter transplantation.
Tidsramme: Efter transplantation i uge 8
Antal dosisjusteringer af tacrolimus baseret på terapeutisk vindues tilgang (TWA) og/eller Bayesiansk.
Efter transplantation i uge 8
Sikkerheden ved genotype-informeret Bayesiansk dosering inden for de første 8 uger efter transplantation
Tidsramme: Fra første dosis af Tacrolimus til 8 uger efter transplantation
Sikkerheden ved genotype-informeret Bayesiansk dosering, inklusive beskrivelse af antallet af kliniske udfald: afstødning, donor-specifik antistofdannelse; tacrolimus-toksiciteter af nyopstået diabetes efter transplantation.
Fra første dosis af Tacrolimus til 8 uger efter transplantation
Muligheden for genotype-informeret Bayesiansk dosering og barrierer for implementering.
Tidsramme: Fra første dosis Tacrolimus og op til 8 uger efter transplantationen
At registrere eventuelle barrierer eller udfordringer, der opstår ved brug af genotypering og Bayesiansk dosering til dosisforudsigelse af tacrolimus. Disse kan omfatte tekniske fejl på NextDose-platformen til dosisforudsigelser eller dataadgang.
Fra første dosis Tacrolimus og op til 8 uger efter transplantationen

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

Murdoch Childrens Research Institute

Efterforskere

  • Ledende efterforsker: Rachel Conyers, Murdoch Childrens Research Institute
  • Ledende efterforsker: David Metz, MBBS, PhD, Murdoch Childrens Research Institute

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (Faktiske)

5. august 2024

Primær færdiggørelse (Anslået)

1. august 2027

Studieafslutning (Anslået)

2. august 2027

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

26. juli 2024

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

26. juli 2024

Først opslået (Faktiske)

31. juli 2024

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Faktiske)

25. februar 2026

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

22. februar 2026

Sidst verificeret

1. februar 2026

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Nøgleord

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • 2023/ETH02699

Plan for individuelle deltagerdata (IPD)

Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?

JA

IPD-planbeskrivelse

Det afidentificerede datasæt indsamlet til denne analyse af denne undersøgelse vil være tilgængeligt seks måneder efter offentliggørelsen af ​​det primære resultat. Studieprotokollen og analyseplanen vil også være tilgængelige. Dataene skal indhentes fra Murdoch Children's Research Institute. Forud for frigivelse af data kræves følgende: der skal underskrives en dataadgangsaftale mellem relevante parter, Studieledelsesgruppen skal se og godkende dataanalyseplanen, der beskriver hvordan dataene skal analyseres, der skal være en aftale omkring passende anerkendelse og eventuelle ekstra omkostninger skal dækkes. Skulle Studieledelsesgruppen være utilgængelig, er denne rolle delegeret til Murdoch Children's Research Institute. Data vil kun blive delt med en anerkendt forskningsorganisation, som har godkendt den foreslåede analyseplan.

IPD-delingstidsramme

6 måneder efter offentliggørelse af primært resultat

IPD-delingsadgangskriterier

  1. Aftale om dataadgang;
  2. godkendelse af prøvestyregruppen;
  3. anerkendte forskningsinstitutioner.

IPD-deling Understøttende informationstype

  • STUDY_PROTOCOL
  • SAP
  • ICF

Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter

Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt

Ingen

Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt

Ingen

produkt fremstillet i og eksporteret fra U.S.A.

Ingen

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Kliniske forsøg med Solid Organ Transplantation

Kliniske forsøg med Brug af NextDose platform

Søg i lignende forsøg

Sponsorer og samarbejdspartnere

Medicinske tilstande

Narkotikainterventioner

CROs by country

CROs in Cyprus

Betingelser

Sjældne sygdomme

Narkotikainterventioner

Kosttilskud

Sponsor / samarbejdspartnere

Placeringer

Abonner