ND-AMLの治療におけるVAGの併用に関する臨床試験プロトコル

この研究は、新たに診断された急性骨髄性白血病（AML）の治療におけるアザシチジンおよびベネトクラクスと顆粒球コロニー刺激因子の併用の治療効果を評価する単群、前向き、単施設第IIb相臨床有効性研究です。

急性骨髄性白血病 (AML) は、骨髄性造血幹細胞/前駆細胞に由来する悪性疾患です。 非常に攻撃性が高く、患者の生存率は非常に低いです。 診断されたAML患者の5年生存率は約29%ですが、60歳以上の患者ではわずか5～15%です。 現在、3+7レジメンは、新たに診断されたAML患者に対する第一選択の導入化学療法であり、若年患者（60歳未満）の約60～80％、高齢患者（60歳以上）の40～60％が化学療法を達成している。完全寛解（CR）。 しかし、3+7レジメンを受けたAML患者の中で、体調不良や細胞遺伝学上のリスクが高い患者は予後がより悪い。 したがって、それほど集中的ではないが依然として効果的な新しい治療法を探索する必要がある。

ベネトクラクスは経口選択的 Bcl-2 阻害剤です。 ベネトクラクスを脱メチル化剤または低用量シタラビン（LDAC）と組み合わせると、相乗的な抗腫瘍効果があり、AML患者においてより高い治療反応性と無病生存率を達成できることが、複数の研究および臨床試験で実証されています。 VIALE-A 研究の結果は、ベネトクラクスとアザシチジン（AZA）を併用した場合の全生存期間（OS）中央値が 14.7 か月であるのに対し、アザシチジン単独の場合は 9.6 か月であることが示されました（P<0.001）。 寛解期間の中央値は、アザシチジン単独療法の13.4カ月と比較して、ベネトクラクスとアザシチジンの併用療法では17.5カ月で、CR+CRi率はそれぞれ66.4％と28.3％でした（P<0.001）。 この組み合わせにより、高い奏効率と優れた安全性プロファイルにより、AML 患者の全生存期間が大幅に改善されます。 2020年10月、米国食品医薬品局は、75歳以上の新たに診断されたAML患者、または併存疾患のために集中導入化学療法が不適格な患者の治療に、ベネトクラクスとアザシチジン、デシタビン、またはLDACの併用を承認した。 ベネトクラクスとアザシチジンの併用療法は、2020 年の AML NCCN ガイドラインにも含まれました。 しかし、ベネトクラクスと脱メチル化剤の併用は高齢のAML患者の治療に推奨されていますが、若年AML患者に対するベネトクラクスの使用に関する研究データは現在不足しています。 2022年のASH年次総会で発表された第II相臨床試験の結果では、新たにAMLと診断されELNの有害リスクがある若年成人を対象にベネトクラクスと低メチル化剤の併用を評価し、1回の投与後は78％の不完全な血液学的回復（CRc）率で完全寛解が示された。最小残存病変 (MRD) 陰性率は 77% です。 2サイクルの治療後、CRc率は91.9%、MRD陰性率は82.3%でした。 良好、中間、および有害リスクグループの CRc 率は、それぞれ 69.6%、75.4%、および 61.3% でした。 ベネトクラクスと脱メチル化剤の併用は有望な有効性を示していますが、血小板減少症 (46%)、吐き気 (44%)、便秘 (43%)、好中球減少症 (42%)、発熱性好中球減少症 (42%) などの有害事象などの限界がまだあります。 ％）、下痢（41％）、腫瘍溶解症候群（TLS）のほか、寛解導入療法後のMRD陰性化と寛解深度の最適化に及ばない達成が見られました。

顆粒球コロニー刺激因子 (G-CSF) は、ほぼすべての AML 細胞によって発現され、その受容体である G-CSFR に結合します。 前活性化レジメンでは、G-CSF は静止期 (G0/G1) の腫瘍細胞を増殖期 (S 期) に誘導し、腫瘍細胞に対する化学療法薬の細胞毒性効果を強化し、化学療法の有効性を改善し、腫瘍細胞の増殖を抑制します。副作用。 蘇州大学第一付属病院のTang Xiaowen氏のチームが、新たに診断された急性骨髄性白血病の治療におけるデシタビン（DAC）とHAAGの併用の有効性と安全性について実施した研究では、DAC+HAAG導入療法を1サイクル行った後、50人に48人の患者（96％）が完全寛解（CR）/不完全な血球数回復を伴うCR（CRp）/不完全な血球数回復と不完全な骨髄回復を伴うCR（CRi）を達成し、2人の患者（4％）が部分寛解（PR）を達成しました。 ）。 白血球数、血小板数、ヘモグロビンの回復までの時間の中央値は、それぞれ17.5日、19.0日、20.0日でした。 グレード3～4の感染症と出血を経験した患者はわずか16％（50人中8人）と6％（50人中3人）であり、非血液毒性は主にグレード1～2であり、対症療法後に解消した。

ベネトクラクスと低メチル化剤の併用は最も一般的なアプローチであり、相乗的に細胞アポトーシスを誘導し、MCL-1 レベルを低下させ、BCL-2 阻害剤に対する耐性を克服します。 さらに、この組み合わせは白血病細胞のエネルギー代謝を妨害し、白血病幹細胞を標的とします。 ただし、現在、アザシチジン、ベネトクラクス、G-CSF の組み合わせに関する研究はありません。 研究者らは、新たに診断されたAMLに対するVAGレジメン（アザシチジン、ベネトクラクス、顆粒球コロニー刺激因子）に関する予備臨床研究を実施し、有望な結果が得られている。 私たちはサンプルサイズを拡大し、腫瘍細胞を殺すメカニズムをさらに調査する予定です。