ND-AML 치료에 VAG를 병용 사용하기 위한 임상 시험 프로토콜

이 연구는 새로 진단된 급성 골수성 백혈병(AML)의 치료를 위해 과립구 집락 자극 인자와 함께 아자시티딘 및 베네토클락스의 치료 효과를 평가하는 단일군, 전향적, 단일 센터 제 IIb상 임상 유효성 연구입니다.

급성 골수성 백혈병(AML)은 골수 조혈 줄기/전구 세포에서 발생하는 악성 질환입니다. 매우 공격적이어서 환자의 생존율이 매우 낮습니다. 진단된 AML 환자의 5년 생존율은 약 29%이며, 60세 이상 환자의 경우 5~15%에 불과합니다. 현재 3+7 요법은 새로 진단된 AML 환자를 위한 1차 유도 화학요법으로, 젊은 환자(60세 미만)의 약 60~80%, 노인 환자(60세 이상)의 40~60%가 달성하고 있다. 완전 관해(CR). 그러나 3+7 요법을 받은 AML 환자 중 신체 상태가 좋지 않거나 세포유전학적 위험이 높은 환자는 예후가 더 나쁘다. 따라서 덜 집중적이지만 여전히 효과적인 새로운 치료법을 모색할 필요가 있습니다.

Venetoclax는 경구용 선택적 Bcl-2 억제제입니다. 여러 연구와 임상 시험을 통해 베네토클락스는 탈메틸화제 또는 저용량 시타라빈(LDAC)과 병용하면 시너지적인 항종양 효과가 있으며 AML 환자의 치료 반응과 무병 생존율이 더 높아진다는 사실이 입증되었습니다. VIALE-A 연구 결과, 베네토클락스와 아자시티딘(AZA) 병용요법의 중앙 전체 생존기간(OS)은 14.7개월로 아자시티딘 단독요법의 9.6개월에 비해 나타났다(P<0.001). 관해 기간의 중앙값은 Azacitidine 단독 투여 시 13.4개월인 데 비해 Venetoclax와 Azacitidine 병용 투여 시 17.5개월이었으며, CR+CRi 비율은 각각 66.4%와 28.3%였습니다(P<0.001). 이 조합은 높은 반응률과 우수한 안전성 프로필로 AML 환자의 전반적인 생존율을 크게 향상시킵니다. 2020년 10월 미국 식품의약국(FDA)은 새로 진단된 75세 이상의 AML 환자 또는 동반질환으로 인해 집중 유도 화학요법에 적합하지 않은 환자의 치료를 위해 베네토클락스와 아자시티딘, 데시타빈 또는 LDAC의 병용 사용을 승인했습니다. Venetoclax와 Azacitidine 요법은 2020년 AML NCCN 가이드라인에도 포함되었습니다. 그러나 노인 AML 환자의 치료에는 베네토클락스와 탈메틸화제의 병용이 권장되지만, 현재 젊은 AML 환자에서의 사용에 대한 연구 데이터가 부족합니다. 2022년 ASH 연례회의에서 발표된 AML 및 ELN 부작용 위험이 새로 진단된 젊은 성인을 대상으로 베네토클락스와 저메틸화제를 평가한 2상 임상시험 결과, 1회 투여 후 불완전 혈액학적 회복(CRc) 비율 78%로 완전 관해를 보였습니다. 최소 잔존 질환(MRD) 음성률은 77%입니다. 2주기의 치료 후 CRc 비율은 91.9%, MRD 음성 비율은 82.3%였습니다. 우호 위험군, 중간 위험군, 유해 위험군에 대한 CRc 비율은 각각 69.6%, 75.4%, 61.3%였습니다. 베네토클락스와 탈메틸화제의 병용요법은 유망한 효능을 보였지만, 혈소판감소증(46%), 오심(44%), 변비(43%), 호중구감소증(42%), 발열성 호중구감소증(42) 등의 부작용 등 여전히 한계가 있다. %), 설사(41%), 종양 용해 증후군(TLS)뿐만 아니라 유도 요법 후 MRD 음성 및 관해 깊이의 차선 달성도 포함됩니다.

과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF)는 거의 모든 AML 세포에서 발현되며 그 수용체인 G-CSFR과 결합합니다. 사전 활성화 요법에서 G-CSF는 정지기(G0/G1)의 종양 세포를 증식기(S기)로 유도하여 종양 세포에 대한 화학요법 약물의 세포독성 효과를 강화하고 화학요법의 효능을 향상시키며 이상 반응. 새로 진단된 급성 골수성 백혈병 치료에서 데시타빈(DAC)과 HAAG의 병용 요법에 대해 Soochow University 제1부속병원의 Tang Xiaowen 팀이 실시한 연구에 따르면 50세에 DAC+HAAG 유도 요법 1주기 후에 다음과 같은 결과가 나타났습니다. 환자 중 48명(96%)의 환자가 완전 관해(CR)/불완전한 혈액 수치 회복(CRp)이 있는 CR/불완전한 수치 회복 및 불완전 골수 회복(CRi)이 있는 CR, 2명의 환자(4%)가 부분 관해(PR)를 달성했습니다. ). 백혈구 수, 혈소판 수, 헤모글로빈이 회복되는 평균 시간은 각각 17.5일, 19.0일, 20.0일이었습니다. 환자의 16%(8/50)와 6%(3/50)만이 3~4등급 감염 및 출혈을 경험한 반면, 비혈액학적 독성은 주로 1~2등급이었고 대증 치료 후에 해결되었습니다.

베네토클락스와 저메틸화제의 조합은 가장 일반적인 접근법으로, 상승적으로 세포 사멸을 유도하고 MCL-1 수준을 감소시켜 BCL-2 억제제에 대한 내성을 극복합니다. 또한, 이 조합은 백혈병 세포의 에너지 대사를 방해하고 백혈병 줄기세포를 표적으로 합니다. 그러나 현재 아자시티딘, 베네토클락스, G-CSF의 병용에 대한 연구는 없다. 연구자들은 새로 진단된 AML에 대한 VAG 요법(아자시티딘, 베네토클락스 및 과립구 집락 자극 인자)에 대한 예비 임상 연구를 수행했으며 이는 유망한 결과를 보여주었습니다. 우리는 표본 크기를 확대하고 종양 세포 살해 메커니즘을 추가로 조사할 계획입니다.