Klinisch onderzoeksprotocol voor het gecombineerde gebruik van VAG bij de behandeling van ND-AML

Deze studie is een eenarmige, prospectieve, single-center fase IIb klinische werkzaamheidsstudie waarin de therapeutische effecten van azacitidine en venetoclax in combinatie met granulocytkoloniestimulerende factor worden geëvalueerd voor de behandeling van nieuw gediagnosticeerde acute myeloïde leukemie (AML).

Acute myeloïde leukemie (AML) is een kwaadaardige ziekte die ontstaat uit myeloïde hematopoëtische stam-/voorlopercellen. Het is zeer agressief en patiënten hebben een zeer laag overlevingspercentage. Het vijfjaarsoverlevingspercentage voor gediagnosticeerde AML-patiënten bedraagt ​​ongeveer 29%, met slechts 5-15% voor patiënten van 60 jaar en ouder. Momenteel is het 3+7-regime de eerstelijns-inductiechemotherapie voor nieuw gediagnosticeerde AML-patiënten, waarbij ongeveer 60-80% van de jonge patiënten (<60 jaar oud) en 40-60% van de oudere patiënten (≥60 jaar oud) volledige remissie (CR). Onder AML-patiënten die het 3+7-regime krijgen, hebben degenen met een slechte fysieke conditie of cytogenetica met een hoog risico echter een slechtere prognose. Daarom is het nodig om nieuwe behandelingsregimes te onderzoeken die minder intensief maar toch effectief zijn.

Venetoclax is een orale selectieve Bcl-2-remmer. Meerdere onderzoeken en klinische onderzoeken hebben aangetoond dat Venetoclax, in combinatie met demethylerende middelen of een lage dosis cytarabine (LDAC), synergetische antitumoreffecten heeft en een hogere behandelingsrespons en ziektevrije overlevingspercentages bereikt bij AML-patiënten. De resultaten van het VIALE-A-onderzoek toonden aan dat de mediane totale overlevingstijd (OS) met Venetoclax plus Azacitidine (AZA) 14,7 maanden was, vergeleken met 9,6 maanden met alleen Azacitidine (P<0,001). De mediane duur van de remissie was 17,5 maanden met Venetoclax plus Azacitidine vergeleken met 13,4 maanden met alleen Azacitidine, en de CR+CRi-percentages waren respectievelijk 66,4% en 28,3% (P<0,001). Deze combinatie verbetert de algehele overleving van AML-patiënten aanzienlijk, met hoge responspercentages en een goed veiligheidsprofiel. In oktober 2020 keurde de Amerikaanse Food and Drug Administration het gebruik van Venetoclax in combinatie met Azacitidine, Decitabine of LDAC goed voor de behandeling van nieuw gediagnosticeerde AML-patiënten van 75 jaar of ouder of degenen die vanwege comorbiditeiten niet in staat zijn voor intensieve inductiechemotherapie. Het Venetoclax plus Azacitidine-regime is in 2020 ook opgenomen in de AML NCCN-richtlijnen. Hoewel Venetoclax in combinatie met demethyleringsmiddelen wordt aanbevolen voor de behandeling van oudere AML-patiënten, is er momenteel een gebrek aan onderzoeksgegevens voor het gebruik ervan bij jonge AML-patiënten. De resultaten van een fase II klinische studie gepresenteerd op de ASH Annual Meeting van 2022, waarin Venetoclax plus hypomethylerende middelen werden geëvalueerd bij jongvolwassenen met nieuw gediagnosticeerde AML en ongunstig ELN-risico, lieten een volledige remissie zien met een onvolledig hematologisch herstel (CRc) van 78% na één behandeling. behandelingscyclus, met een negativiteitspercentage van minimale residuele ziekte (MRD) van 77%. Na twee behandelingscycli was het CRc-percentage 91,9% met een MRD-negativiteitspercentage van 82,3%. De CRc-percentages voor gunstige, middelmatige en ongunstige risicogroepen waren respectievelijk 69,6%, 75,4% en 61,3%. Hoewel de combinatie van Venetoclax en demethyleringsmiddelen veelbelovende werkzaamheid heeft laten zien, zijn er nog steeds beperkingen zoals bijwerkingen zoals trombocytopenie (46%), misselijkheid (44%), constipatie (43%), neutropenie (42%), febriele neutropenie (42%). %), diarree (41%) en tumorlysissyndroom (TLS), evenals het suboptimaal bereiken van MRD-negativiteit en diepte van remissie na inductietherapie.

Granulocytkoloniestimulerende factor (G-CSF) wordt door bijna alle AML-cellen tot expressie gebracht en bindt aan zijn receptor, G-CSFR. In pre-activeringsregimes induceert G-CSF tumorcellen in de rustfase (G0/G1) om de proliferatieve fase (S-fase) in te gaan, waardoor het cytotoxische effect van chemotherapiemedicijnen op tumorcellen wordt versterkt, de werkzaamheid van chemotherapie wordt verbeterd en de bijwerkingen. Een onderzoek uitgevoerd door het team van Tang Xiaowen aan het First Affiliated Hospital van de Soochow Universiteit naar de werkzaamheid en veiligheid van decitabine (DAC) in combinatie met HAAG bij de behandeling van nieuw gediagnosticeerde acute myeloïde leukemie toonde aan dat na één cyclus van DAC+HAAG-inductietherapie op 50 patiënten bereikten 48 patiënten (96%) volledige remissie (CR)/CR met onvolledig herstel van het bloedbeeld (CRp)/CR met onvolledig herstel van de tellingen en onvolledig beenmergherstel (CRi), en 2 patiënten (4%) bereikten gedeeltelijke remissie (PR ). De mediane tijd tot herstel van het aantal witte bloedcellen, het aantal bloedplaatjes en het hemoglobine was respectievelijk 17,5 dagen, 19,0 dagen en 20,0 dagen. Slechts 16% (8/50) en 6% (3/50) van de patiënten ondervonden graad 3-4 infecties en bloedingen, terwijl niet-hematologische toxiciteiten voornamelijk graad 1-2 waren en verdwenen na symptomatische behandeling.

De combinatie van venetoclax en hypomethylerende middelen is de meest gebruikelijke aanpak, die synergetisch celapoptose induceert en de MCL-1-niveaus verlaagt, waardoor de resistentie tegen BCL-2-remmers wordt overwonnen. Bovendien interfereert de combinatie met het energiemetabolisme van leukemiecellen en richt het zich op leukemiestamcellen. Er is momenteel echter geen onderzoek naar de combinatie van azacitidine, venetoclax en G-CSF. De onderzoekers hebben een voorlopig klinisch onderzoek uitgevoerd naar het VAG-regime (azacitidine, venetoclax en granulocytkoloniestimulerende factor) voor nieuw gediagnosticeerde AML, dat veelbelovende resultaten heeft opgeleverd. We zijn van plan de steekproefomvang uit te breiden en het mechanisme van tumorceldoding verder te onderzoeken.