Klinikai vizsgálati protokoll a VAG kombinált használatához az ND-AML kezelésében

Ez a tanulmány egy egykarú, prospektív, egyközpontú, IIb fázisú klinikai hatékonysági vizsgálat, amely az azacitidin és a venetoklax terápiás hatásait értékeli granulocita telep-stimuláló faktorral kombinálva az újonnan diagnosztizált akut myeloid leukémia (AML) kezelésére.

Az akut myeloid leukémia (AML) egy rosszindulatú betegség, amely myeloid hematopoietikus ős-/progenitor sejtekből származik. Nagyon agresszív, és a betegek túlélési aránya nagyon alacsony. A diagnosztizált AML-ben szenvedő betegek 5 éves túlélési aránya hozzávetőleg 29%, míg a 60 éves és idősebb betegek esetében csak 5-15%. Jelenleg a 3+7-es séma az első vonalbeli indukciós kemoterápia az újonnan diagnosztizált AML-es betegek számára, a fiatal (60 év alatti) betegek körülbelül 60-80%-a és az idős betegek (60 év felettiek) 40-60%-a ér el. teljes remisszió (CR). A 3+7-es kezelést kapó AML-betegek közül azonban rosszabb a prognózisuk a rossz fizikai állapotúak vagy a magas kockázatú citogenetikájúak. Ezért új, kevésbé intenzív, de mégis hatékony kezelési rendek feltárására van szükség.

A Venetoclax szájon át szedhető szelektív Bcl-2 inhibitor. Számos tanulmány és klinikai vizsgálat kimutatta, hogy a Venetoclax demetiláló szerekkel vagy alacsony dózisú citarabinnal (LDAC) kombinálva szinergikus daganatellenes hatással rendelkezik, és magasabb kezelési választ és betegségmentes túlélési arányt ér el AML-betegeknél. A VIALE-A vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a teljes túlélési idő (OS) mediánja Venetoclax plusz azacitidin (AZA) esetén 14,7 hónap volt, szemben az azacitidinnel önmagában vett 9,6 hónappal (P<0,001). A remisszió medián időtartama 17,5 hónap volt Venetoclax plusz azacitidin mellett, szemben 13,4 hónap csak azacitidinnel, és a CR+CRi arány 66,4%, illetve 28,3% volt (P<0,001). Ez a kombináció jelentősen javítja az AML-betegek általános túlélését, magas válaszaránnyal és jó biztonsági profillal. 2020 októberében az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága jóváhagyta a Venetoclax azacitidinnel, decitabinnal vagy LDAC-val kombinációban történő alkalmazását újonnan diagnosztizált, 75 éves vagy idősebb AML-es betegek kezelésére, illetve olyan betegek kezelésére, akik társbetegségek miatt alkalmatlanok intenzív indukciós kemoterápiára. 2020-ban a Venetoclax plusz Azacitidin kezelési rend is szerepelt az AML NCCN irányelveiben. Bár a Venetoclaxot demetiláló szerekkel kombinálva idős AML-es betegek kezelésére ajánlják, jelenleg nem állnak rendelkezésre kutatási adatok a fiatal AML-es betegeknél történő alkalmazására vonatkozóan. A 2022-es ASH éves találkozón bemutatott II. fázisú klinikai vizsgálat eredményei, amelyben a Venetoclax plusz hipometiláló szereket értékelték újonnan diagnosztizált AML-ben és káros ELN-kockázatban szenvedő fiatal felnőtteknél, teljes remissziót mutattak, 78%-os nem teljes hematológiai felépüléssel (CRc) egy kezelés után. kezelési ciklus, a minimális reziduális betegség (MRD) negativitási aránya 77%. Két kezelési ciklus után a CRc arány 91,9% volt, az MRD negativitási aránya pedig 82,3%. A kedvező, közepes és kedvezőtlen kockázati csoportok CRc-aránya 69,6%, 75,4% és 61,3% volt. Bár a Venetoclax és a demetiláló szerek kombinációja ígéretes hatékonyságot mutatott, még mindig vannak olyan korlátok, mint a nemkívánatos események, köztük a thrombocytopenia (46%), hányinger (44%), székrekedés (43%), neutropenia (42%), lázas neutropenia (42%). %), hasmenés (41%) és tumor lízis szindróma (TLS), valamint az MRD negativitás szuboptimális elérése és a remisszió mélysége az indukciós terápia után.

A granulocita kolónia-stimuláló faktort (G-CSF) szinte minden AML sejt expresszálja, és a receptorához, a G-CSFR-hez kötődik. Az aktiválás előtti sémákban a G-CSF a nyugalmi fázisban (G0/G1) lévő tumorsejteket a proliferatív fázisba (S fázis) való bejutásra készteti, fokozva a kemoterápiás gyógyszerek tumorsejtekre gyakorolt ​​citotoxikus hatását, javítva a kemoterápia hatékonyságát és csökkentve mellékhatások. Egy tanulmány, amelyet Tang Xiaowen csapata a Soochow Egyetem első társkórházában végzett a decitabin (DAC) és a HAAG kombinációjának hatékonyságáról és biztonságosságáról az újonnan diagnosztizált akut myeloid leukémia kezelésében, kimutatta, hogy a DAC+HAAG indukciós terápia egy ciklusa után 50 betegből. 48 beteg (96%) ért el teljes remissziót (CR)/CR hiányos vérkép-helyreállítással (CRp)/CR hiányos vérkép-helyreállással és nem teljes csontvelő-gyógyulást (CRi), és 2 beteg (4%) ért el részleges remissziót (PR) ). A fehérvérsejtszám, a vérlemezkeszám és a hemoglobin helyreállításáig eltelt medián idő 17,5 nap, 19,0 nap és 20,0 nap volt. A betegek mindössze 16%-a (8/50) és 6%-a (3/50) tapasztalt 3-4. fokozatú fertőzést és vérzést, míg a nem hematológiai toxicitások főként 1-2. fokozatúak voltak, és tüneti kezelés után megszűntek.

A venetoclax és a hipometilező szerek kombinációja a legelterjedtebb megközelítés, amely szinergikusan indukálja a sejt apoptózist és csökkenti az MCL-1 szintet, ezzel legyőzve a BCL-2 inhibitorokkal szembeni rezisztenciát. Ezenkívül a kombináció megzavarja a leukémia sejtek energiaanyagcseréjét, és a leukémiás őssejteket célozza meg. Jelenleg azonban nincs kutatás az azacitidin, venetoclax és G-CSF kombinációjáról. A kutatók előzetes klinikai vizsgálatot végeztek az újonnan diagnosztizált AML VAG-kezeléséről (azacitidin, venetoclax és granulocita telep-stimuláló faktor), amely ígéretes eredményeket mutatott. Tervezzük a minta méretének bővítését és a tumorsejtek elpusztításának mechanizmusának további vizsgálatát.