Protokół badania klinicznego dotyczącego łącznego stosowania VAG w leczeniu ND-AML

Niniejsze badanie jest jednoramiennym, prospektywnym, jednoośrodkowym badaniem fazy IIb dotyczącym skuteczności klinicznej, oceniającym działanie terapeutyczne azacytydyny i wenetoklaksu w skojarzeniu z czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów w leczeniu nowo zdiagnozowanej ostrej białaczki szpikowej (AML).

Ostra białaczka szpikowa (AML) jest chorobą złośliwą wywodzącą się z szpikowych krwiotwórczych komórek macierzystych/progenitorowych. Jest bardzo agresywny, a wskaźnik przeżycia pacjentów jest bardzo niski. Wskaźnik przeżycia 5-letniego u pacjentów ze zdiagnozowaną AML wynosi około 29%, a u pacjentów w wieku 60 lat i starszych jedynie 5–15%. Obecnie schemat 3+7 jest chemioterapią indukcyjną pierwszego rzutu u pacjentów z nowo zdiagnozowaną AML, przy czym około 60–80% młodych pacjentów (<60 lat) i 40–60% pacjentów w podeszłym wieku (≥60 lat) osiąga całkowita remisja (CR). Jednak wśród pacjentów z AML otrzymujących schemat 3+7 gorsze rokowanie mają pacjenci ze złym stanem fizycznym lub cytogenetyką wysokiego ryzyka. Dlatego istnieje potrzeba poszukiwania nowych schematów leczenia, które będą mniej intensywne, ale nadal skuteczne.

Venetoklaks jest doustnym selektywnym inhibitorem Bcl-2. Liczne badania i próby kliniczne wykazały, że Venetoklaks w skojarzeniu ze środkami demetylującymi lub cytarabiną w małych dawkach (LDAC) ma synergistyczne działanie przeciwnowotworowe i zapewnia wyższą odpowiedź na leczenie i współczynnik przeżycia wolnego od choroby u pacjentów z AML. Wyniki badania VIALE-A wykazały, że mediana czasu przeżycia całkowitego (OS) w przypadku stosowania wenetoklaksu w skojarzeniu z azacytydyną (AZA) wyniosła 14,7 miesiąca w porównaniu z 9,6 miesiąca w przypadku stosowania samej azacytydyny (P<0,001). Mediana czasu trwania remisji wyniosła 17,5 miesiąca w przypadku stosowania leku Venetoclax w skojarzeniu z azacytydyną w porównaniu do 13,4 miesiąca w przypadku stosowania samej azacytydyny, a współczynniki CR+CRi wynosiły odpowiednio 66,4% i 28,3% (p<0,001). To połączenie znacząco poprawia całkowite przeżycie pacjentów z AML, przy wysokim wskaźniku odpowiedzi i dobrym profilu bezpieczeństwa. W październiku 2020 roku amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków zatwierdziła stosowanie wenetoklaksu w skojarzeniu z azacytydyną, decytabiną lub LDAC w leczeniu pacjentów z nowo zdiagnozowaną AML w wieku 75 lat lub starszych lub niekwalifikujących się do intensywnej chemioterapii indukcyjnej ze względu na choroby współistniejące. Schemat leczenia Venetoclax plus azacytydyna został również uwzględniony w wytycznych AML NCCN na rok 2020. Jednakże, chociaż Venetoclax w skojarzeniu ze środkami demetylującymi jest zalecany w leczeniu starszych pacjentów z AML, obecnie brakuje danych badawczych dotyczących jego stosowania u młodych pacjentów z AML. Wyniki badania klinicznego II fazy zaprezentowanego na dorocznym spotkaniu ASH w 2022 r., oceniającego Venetoklaks w skojarzeniu z lekami hipometylującymi u młodych dorosłych z nowo zdiagnozowaną AML i niekorzystnym ryzykiem ELN, wykazały całkowitą remisję ze wskaźnikiem niepełnego wyzdrowienia hematologicznego (CRc) wynoszącym 78% po jednym cyklu leczenia, przy minimalnym wskaźniku ujemnych wyników w postaci choroby resztkowej (MRD) wynoszącym 77%. Po dwóch cyklach leczenia wskaźnik CRc wyniósł 91,9%, a wskaźnik ujemnych wyników w zakresie MRD – 82,3%. Wskaźniki CRc dla grup ryzyka korzystnego, średniego i niekorzystnego wynosiły odpowiednio 69,6%, 75,4% i 61,3%. Chociaż połączenie wenetoklaksu i środków demetylujących wykazało obiecującą skuteczność, nadal istnieją ograniczenia, takie jak działania niepożądane, w tym małopłytkowość (46%), nudności (44%), zaparcia (43%), neutropenia (42%), neutropenia z gorączką (42%). %), biegunkę (41%) i zespół rozpadu guza (TLS), a także suboptymalne osiągnięcie ujemnego wyniku MRD i głębokość remisji po terapii indukcyjnej.

Czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) ulega ekspresji w prawie wszystkich komórkach AML i wiąże się ze swoim receptorem, G-CSFR. W schematach przedaktywacyjnych G-CSF indukuje przejście komórek nowotworowych w fazie spoczynku (G0/G1) w fazę proliferacyjną (faza S), wzmacniając cytotoksyczne działanie leków stosowanych w chemioterapii na komórki nowotworowe, poprawiając skuteczność chemioterapii i zmniejszając działania niepożądane. Badanie przeprowadzone przez zespół Tang Xiaowena w First Affiliated Hospital of Soochow University dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa decytabiny (DAC) w skojarzeniu z HAAG w leczeniu nowo zdiagnozowanej ostrej białaczki szpikowej wykazało, że po jednym cyklu terapii indukcyjnej DAC+HAAG u 50 pacjentów, 48 pacjentów (96%) osiągnęło całkowitą remisję (CR)/CR z niepełnym odzyskiem morfologii krwi (CRp)/CR z niepełnym odzyskiem morfologii i niepełnym odzyskiem szpiku (CRi), a 2 pacjentów (4%) osiągnęło częściową remisję (PR ). Mediana czasu do odzyskania liczby białych krwinek, płytek krwi i hemoglobiny wyniosła odpowiednio 17,5 dnia, 19,0 dnia i 20,0 dnia. Tylko u 16% (8/50) i 6% (3/50) pacjentów wystąpiły zakażenia i krwawienia stopnia 3-4, podczas gdy toksyczność niehematologiczna miała głównie charakter 1-2 stopnia i ustąpiła po leczeniu objawowym.

Najbardziej powszechnym podejściem jest połączenie wenetoklaksu i środków hipometylujących, które synergistycznie indukuje apoptozę komórek i zmniejsza poziomy MCL-1, przezwyciężając w ten sposób oporność na inhibitory BCL-2. Ponadto połączenie to zakłóca metabolizm energetyczny komórek białaczkowych i działa na komórki macierzyste białaczki. Jednakże obecnie nie ma badań nad połączeniem azacytydyny, wenetoklaksu i G-CSF. Badacze przeprowadzili wstępne badanie kliniczne dotyczące schematu VAG (azacytydyna, wenetoklaks i czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów) w przypadku nowo zdiagnozowanej AML, które wykazało obiecujące wyniki. Planujemy zwiększyć wielkość próbki i dalej badać mechanizm zabijania komórek nowotworowych.