Kliininen tutkimusprotokolla VAG:n yhdistettyä käyttöä varten ND-AML:n hoidossa

Tämä tutkimus on yksihaarainen, prospektiivinen, yhden keskuksen vaiheen IIb kliinisen tehokkuuden tutkimus, jossa arvioidaan atsasitidiinin ja venetoklaksin terapeuttisia vaikutuksia yhdessä granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän kanssa äskettäin diagnosoidun akuutin myelooisen leukemian (AML) hoidossa.

Akuutti myelooinen leukemia (AML) on pahanlaatuinen sairaus, joka on peräisin myeloidisista hematopoieettisista kanta-/progenitorisoluista. Se on erittäin aggressiivinen, ja potilaiden eloonjäämisaste on erittäin alhainen. Viiden vuoden eloonjäämisaste diagnosoiduilla AML-potilailla on noin 29 %, ja vain 5-15 % 60-vuotiailla ja sitä vanhemmilla potilailla. Tällä hetkellä 3+7-hoito on ensilinjan induktiokemoterapia äskettäin diagnosoiduille AML-potilaille, ja noin 60-80 % nuorista potilaista (alle 60-vuotiaat) ja 40-60 % iäkkäistä potilaista (≥60-vuotiaat) saavuttaa. täydellinen remissio (CR). Kuitenkin 3+7-hoitoa saaneiden AML-potilaiden ennuste on huonompi niillä, joilla on huono fyysinen kunto tai korkean riskin sytogenetiikka. Siksi on tarpeen tutkia uusia hoito-ohjelmia, jotka ovat vähemmän intensiivisiä mutta silti tehokkaita.

Venetoclax on suun kautta otettava selektiivinen Bcl-2:n estäjä. Useat tutkimukset ja kliiniset kokeet ovat osoittaneet, että Venetoclaxilla yhdessä demetylointiaineiden tai pieniannoksisen sytarabiinin (LDAC) kanssa on synergistisiä kasvainten vastaisia ​​vaikutuksia ja se saavuttaa korkeamman hoitovasteen ja taudista vapaan eloonjäämisasteen AML-potilailla. VIALE-A-tutkimuksen tulokset osoittivat, että kokonaiseloonjäämisajan mediaani (OS) Venetoclaxilla ja atsasitidiinilla (AZA) oli 14,7 kuukautta verrattuna 9,6 kuukauteen pelkällä atsasitidiinilla (P < 0,001). Remission mediaanikesto oli 17,5 kuukautta Venetoclaxilla ja atsasitidiinilla verrattuna 13,4 kuukauteen pelkällä atsasitidiinilla, ja CR+CRi-luvut olivat 66,4 % ja 28,3 % (P < 0,001). Tämä yhdistelmä parantaa merkittävästi AML-potilaiden kokonaiseloonjäämistä korkealla vasteprosentilla ja hyvällä turvallisuusprofiililla. Lokakuussa 2020 Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto hyväksyi Venetoclaxin käytön yhdessä atsasitidiinin, desitabiinin tai LDAC:n kanssa äskettäin diagnosoitujen, vähintään 75-vuotiaiden AML-potilaiden tai sellaisten potilaiden hoitoon, jotka eivät sovellu intensiiviseen induktiokemoterapiaan liitännäissairauksien vuoksi. Venetoclax plus Azacitidine -hoito sisällytettiin myös AML NCCN -ohjeisiin vuonna 2020. Vaikka Venetoclaxia yhdessä demetylointiaineiden kanssa suositellaan iäkkäiden AML-potilaiden hoitoon, sen käytöstä nuorilla AML-potilailla ei ole tällä hetkellä tutkimustietoa. Vuoden 2022 ASH-vuosikokouksessa esitellyn vaiheen II kliinisen tutkimuksen tulokset, joissa arvioitiin Venetoclaxia ja hypometyloivia aineita nuorilla aikuisilla, joilla oli äskettäin diagnosoitu AML ja haitallinen ELN-riski. hoitosyklin minimaalinen jäännössairaus (MRD) negatiivisuus on 77 %. Kahden hoitojakson jälkeen CRc-luku oli 91,9 % ja MRD-negatiivisuus oli 82,3 %. Myönteisten, keskitasoisten ja haitallisten riskiryhmien CRc-luvut olivat 69,6 %, 75,4 % ja 61,3 %. Vaikka Venetoclaxin ja demetylointiaineiden yhdistelmä on osoittanut lupaavaa tehoa, on edelleen olemassa rajoituksia, kuten haittavaikutuksia, kuten trombosytopenia (46 %), pahoinvointi (44 %), ummetus (43 %), neutropenia (42 %), kuumeinen neutropenia (42 %). %), ripuli (41 %) ja tuumorilyysioireyhtymä (TLS) sekä MRD-negatiivisuuden ja remission syvyyden suboptimaalinen saavutus induktiohoidon jälkeen.

Granulosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä (G-CSF) ilmentyy lähes kaikissa AML-soluissa ja sitoutuu reseptoriinsa, G-CSFR:ään. Esiaktivointiohjelmissa G-CSF indusoi lepotilassa olevat kasvainsolut (G0/G1) siirtymään proliferatiiviseen vaiheeseen (S-vaihe), mikä lisää kemoterapialääkkeiden sytotoksista vaikutusta kasvainsoluihin, parantaa kemoterapian tehoa ja vähentää. haittavaikutuksia. Tang Xiaowenin työryhmän Soochowin yliopiston First Affiliated Hospital -sairaalassa suorittama tutkimus desitabiinin (DAC) tehokkuudesta ja turvallisuudesta yhdessä HAAG:n kanssa vasta diagnosoidun akuutin myelooisen leukemian hoidossa osoitti, että yhden DAC+HAAG-induktiohoitojakson jälkeen 50:stä 48 potilasta (96 %) saavutti täydellisen remission (CR)/CR:n epätäydellisen verenkuvan palautumisen (CRp)/CR kanssa epätäydellisen määrän palautumisen ja epätäydellisen luuytimen palautumisen (CRi) kanssa, ja 2 potilasta (4 %) saavutti osittaisen remission (PR) ). Keskimääräinen aika valkosolujen, verihiutaleiden ja hemoglobiinin palautumiseen oli 17,5 päivää, 19,0 päivää ja 20,0 päivää. Vain 16 % (8/50) ja 6 % (3/50) potilaista koki asteen 3–4 infektioita ja verenvuotoa, kun taas ei-hematologiset toksisuudet olivat pääosin asteita 1–2 ja hävisivät oireenmukaisen hoidon jälkeen.

Venetoklaksin ja hypometyloivien aineiden yhdistelmä on yleisin lähestymistapa, joka synergistisesti indusoi solujen apoptoosia ja alentaa MCL-1-tasoja, mikä voittaa vastustuskyvyn BCL-2-estäjille. Lisäksi yhdistelmä häiritsee leukemiasolujen energia-aineenvaihduntaa ja kohdistuu leukemian kantasoluihin. Tällä hetkellä ei kuitenkaan ole tutkimusta atsasitidiinin, venetoklaksin ja G-CSF:n yhdistelmästä. Tutkijat ovat tehneet alustavan kliinisen tutkimuksen VAG-ohjelmasta (atsasitidiini, venetoklaksi ja granulosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä) äskettäin diagnosoidulle AML:lle, joka on osoittanut lupaavia tuloksia. Aiomme laajentaa näytekokoa ja tutkia edelleen sen kasvainsolujen tappamismekanismia.