Protokol klinické studie pro kombinované použití VAG při léčbě ND-AML

Tato studie je jednoramenná prospektivní studie klinické účinnosti fáze IIb s jedním centrem hodnotící terapeutické účinky azacitidinu a venetoklaxu v kombinaci s faktorem stimulujícím kolonie granulocytů pro léčbu nově diagnostikované akutní myeloidní leukémie (AML).

Akutní myeloidní leukémie (AML) je maligní onemocnění pocházející z myeloidních hematopoetických kmenových/progenitorových buněk. Je vysoce agresivní a pacienti mají velmi nízkou míru přežití. Pětileté přežití u diagnostikovaných pacientů s AML je přibližně 29 %, pouze 5–15 % u pacientů ve věku 60 let a výše. V současné době je režim 3+7 indukční chemoterapií první linie u nově diagnostikovaných pacientů s AML, přičemž asi 60–80 % mladých pacientů (<60 let) a 40–60 % starších pacientů (≥60 let) dosáhne kompletní remise (CR). Mezi pacienty s AML, kteří dostávají režim 3+7, však mají horší prognózu pacienti se špatnou fyzickou kondicí nebo vysoce rizikovou cytogenetikou. Proto je potřeba prozkoumat nové léčebné režimy, které jsou méně intenzivní, ale stále účinné.

Venetoclax je perorální selektivní inhibitor Bcl-2. Mnoho studií a klinických studií prokázalo, že Venetoclax v kombinaci s demetylačními činidly nebo nízkodávkovaným cytarabinem (LDAC) má synergické protinádorové účinky a dosahuje vyšší léčebné odpovědi a přežití bez onemocnění u pacientů s AML. Výsledky studie VIALE-A ukázaly, že střední doba celkového přežití (OS) u přípravku Venetoclax plus azacitidin (AZA) byla 14,7 měsíce ve srovnání s 9,6 měsíce u samotného azacitidinu (P<0,001). Medián trvání remise byl 17,5 měsíce u Venetoclaxu plus azacitidinu ve srovnání s 13,4 měsíce u samotného azacitidinu a míra CR+CRi byla 66,4 % a 28,3 % (P<0,001). Tato kombinace významně zlepšuje celkové přežití pacientů s AML s vysokou mírou odezvy a dobrým bezpečnostním profilem. V říjnu 2020 schválil americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv použití Venetoclaxu v kombinaci s azacitidinem, decitabinem nebo LDAC pro léčbu nově diagnostikovaných pacientů s AML ve věku 75 let nebo starších nebo těch, kteří nejsou způsobilí pro intenzivní indukční chemoterapii kvůli komorbiditám. Režim Venetoclax plus azacitidin byl v roce 2020 také zahrnut do pokynů NCCN AML. Zatímco se však Venetoclax v kombinaci s demetylačními činidly doporučuje k léčbě starších pacientů s AML, v současnosti chybí výzkumná data pro jeho použití u mladých pacientů s AML. Výsledky klinické studie fáze II prezentované na výročním zasedání ASH v roce 2022, hodnotící Venetoclax plus hypometylační látky u mladých dospělých s nově diagnostikovanou AML a nežádoucím rizikem ELN, ukázaly kompletní remisi s mírou neúplného hematologického zotavení (CRc) 78 % po jednom cyklu léčby, s mírou negativity minimální reziduální choroby (MRD) 77 %. Po dvou cyklech léčby byla míra CRc 91,9 % s mírou negativity MRD 82,3 %. Míra CRc pro skupiny příznivého, středního a nepříznivého rizika byla 69,6 %, 75,4 % a 61,3 %. Přestože kombinace Venetoclaxu a demetylačních činidel prokázala slibnou účinnost, stále existují omezení, jako jsou nežádoucí účinky včetně trombocytopenie (46 %), nauzey (44 %), zácpy (43 %), neutropenie (42 %), febrilní neutropenie (42 %), průjem (41 %) a syndrom nádorového rozpadu (TLS), stejně jako suboptimální dosažení MRD negativity a hloubky remise po indukční terapii.

Faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF) je exprimován téměř všemi buňkami AML a váže se na svůj receptor, G-CSFR. V preaktivačních režimech indukuje G-CSF nádorové buňky v klidové fázi (G0/G1), aby vstoupily do proliferativní fáze (S fáze), čímž zvyšuje cytotoxický účinek chemoterapeutických léků na nádorové buňky, zlepšuje účinnost chemoterapie a snižuje nežádoucí reakce. Studie provedená týmem Tang Xiaowena z First Affiliated Hospital of Soochow University o účinnosti a bezpečnosti decitabinu (DAC) v kombinaci s HAAG při léčbě nově diagnostikované akutní myeloidní leukémie ukázala, že po jednom cyklu indukční terapie DAC+HAAG u 50 pacientů, 48 pacientů (96 %) dosáhlo kompletní remise (CR)/CR s neúplným obnovením krevního obrazu (CRp)/CR s neúplným obnovením krevního obrazu a neúplným obnovením dřeně (CRi) a 2 pacienti (4 %) dosáhli parciální remise (PR ). Medián doby do obnovení počtu bílých krvinek, počtu krevních destiček a hemoglobinu byl 17,5 dne, 19,0 dne a 20,0 dne. Pouze 16 % (8/50) a 6 % (3/50) pacientů prodělalo infekce a krvácení stupně 3-4, zatímco nehematologické toxicity byly převážně stupně 1-2 a vymizely po symptomatické léčbě.

Kombinace venetoklaxu a hypomethylačních činidel je nejběžnějším přístupem, který synergicky indukuje buněčnou apoptózu a snižuje hladiny MCL-1, čímž překonává rezistenci na inhibitory BCL-2. Kromě toho tato kombinace zasahuje do energetického metabolismu leukemických buněk a zaměřuje se na leukemické kmenové buňky. V současné době však neexistuje žádný výzkum kombinace azacitidinu, venetoklaxu a G-CSF. Vyšetřovatelé provedli předběžnou klinickou studii VAG režimu (azacitidin, venetoklax a faktor stimulující kolonie granulocytů) pro nově diagnostikovanou AML, která ukázala slibné výsledky. Plánujeme rozšířit velikost vzorku a dále zkoumat jeho mechanismus zabíjení nádorových buněk.