Klinisk forsøgsprotokol for den kombinerede brug af VAG til behandling af ND-AML

Dette studie er et enkelt-armet, prospektivt, enkelt-center fase IIb klinisk effektstudie, der evaluerer de terapeutiske virkninger af azacitidin og venetoclax i kombination med granulocytkolonistimulerende faktor til behandling af nyligt diagnosticeret akut myeloid leukæmi (AML).

Akut myeloid leukæmi (AML) er en ondartet sygdom, der stammer fra myeloide hæmatopoietiske stam-/progenitorceller. Det er meget aggressivt, og patienter har en meget lav overlevelsesrate. 5-års overlevelsesraten for diagnosticerede AML-patienter er cirka 29%, med kun 5-15% for patienter i alderen 60 og derover. I øjeblikket er 3+7-kuren den første linje induktionskemoterapi til nydiagnosticerede AML-patienter, hvor omkring 60-80% af unge patienter (<60 år) og 40-60% af ældre patienter (≥60 år) opnår fuldstændig remission (CR). Men blandt AML-patienter, der får 3+7-kuren, har dem med dårlig fysisk tilstand eller højrisiko-cytogenetik en dårligere prognose. Derfor er der behov for at udforske nye behandlingsregimer, der er mindre intensive, men stadig effektive.

Venetoclax er en oral selektiv Bcl-2-hæmmer. Flere undersøgelser og kliniske forsøg har vist, at Venetoclax i kombination med demethylerende midler eller lavdosis cytarabin (LDAC) har synergistiske antitumoreffekter og opnår højere behandlingsrespons og sygdomsfri overlevelse hos AML-patienter. Resultaterne af VIALE-A-studiet viste, at den gennemsnitlige samlede overlevelsestid (OS) med Venetoclax plus Azacitidin (AZA) var 14,7 måneder sammenlignet med 9,6 måneder med Azacitidin alene (P<0,001). Den gennemsnitlige varighed af remission var 17,5 måneder med Venetoclax plus Azacitidin sammenlignet med 13,4 måneder med Azacitidin alene, og CR+CRi-raterne var henholdsvis 66,4 % og 28,3 % (P<0,001). Denne kombination forbedrer signifikant den samlede overlevelse for AML-patienter med høje responsrater og god sikkerhedsprofil. I oktober 2020 godkendte U.S. Food and Drug Administration brugen af ​​Venetoclax i kombination med Azacitidine, Decitabine eller LDAC til behandling af nydiagnosticerede AML-patienter i alderen 75 år eller ældre eller dem, der er uegnede til intensiv induktionskemoterapi på grund af komorbiditeter. Venetoclax plus Azacitidine-kuren blev også inkluderet i AML NCCN-retningslinjerne i 2020. Men mens Venetoclax i kombination med demethylerende midler anbefales til behandling af ældre AML-patienter, mangler der i øjeblikket forskningsdata for dets anvendelse hos unge AML-patienter. Resultaterne af et klinisk fase II-forsøg præsenteret på ASH-årsmødet 2022, der evaluerede Venetoclax plus hypomethylerende midler hos unge voksne med nyligt diagnosticeret AML og uønsket ELN-risiko, viste en fuldstændig remission med ufuldstændig hæmatologisk genopretning (CRc) på 78 % efter en behandlingscyklus med en minimal restsygdom (MRD) negativitetsrate på 77 %. Efter to behandlingscyklusser var CRc-raten 91,9 % med en MRD-negativitet på 82,3 %. CRc-raterne for gunstige, mellemliggende og ugunstige risikogrupper var henholdsvis 69,6 %, 75,4 % og 61,3 %. Selvom kombinationen af ​​Venetoclax og demethyleringsmidler har vist lovende effekt, er der stadig begrænsninger såsom bivirkninger, herunder trombocytopeni (46%), kvalme (44%), forstoppelse (43%), neutropeni (42%), febril neutropeni (42). %), diarré (41%) og tumorlysissyndrom (TLS) samt suboptimal opnåelse af MRD-negativitet og dybde af remission efter induktionsterapi.

Granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF) udtrykkes af næsten alle AML-celler og binder til dens receptor, G-CSFR. I præaktiveringsregimer inducerer G-CSF tumorceller i den hvilende fase (G0/G1) til at gå ind i den proliferative fase (S-fase), hvilket øger den cytotoksiske virkning af kemoterapilægemidler på tumorceller, forbedrer effektiviteten af ​​kemoterapi og reducerer bivirkninger. En undersøgelse udført af Tang Xiaowens team på Soochow Universitys første tilknyttede hospital om effektiviteten og sikkerheden af ​​decitabin (DAC) kombineret med HAAG i behandlingen af ​​nydiagnosticeret akut myeloid leukæmi viste, at efter én cyklus med DAC+HAAG induktionsterapi i 50 patienter, 48 patienter (96 %) opnåede fuldstændig remission (CR)/CR med ufuldstændig genopretning af blodtal (CRp)/CR med ufuldstændig genopretning af tælling og ufuldstændig marvgendannelse (CRi), og 2 patienter (4%) opnåede delvis remission (PR) ). Mediantiden til genopretning af antallet af hvide blodlegemer, blodpladetal og hæmoglobin var henholdsvis 17,5 dage, 19,0 dage og 20,0 dage. Kun 16 % (8/50) og 6 % (3/50) af patienterne oplevede grad 3-4 infektioner og blødninger, mens ikke-hæmatologisk toksicitet hovedsageligt var grad 1-2 og forsvandt efter symptomatisk behandling.

Kombinationen af ​​venetoclax og hypomethylerende midler er den mest almindelige tilgang, som synergistisk inducerer celleapoptose og reducerer MCL-1-niveauer, hvorved resistens over for BCL-2-hæmmere overvindes. Derudover interfererer kombinationen med leukæmicellers energimetabolisme og retter sig mod leukæmi-stamceller. Der er dog i øjeblikket ingen forskning i kombinationen af ​​azacitidin, venetoclax og G-CSF. Efterforskerne har gennemført en foreløbig klinisk undersøgelse af VAG-kuren (azacitidin, venetoclax og granulocytkoloni-stimulerende faktor) for nyligt diagnosticeret AML, som har vist lovende resultater. Vi planlægger at udvide prøvestørrelsen og yderligere undersøge dens mekanisme for tumorcelledrab.