Протокол клинических исследований комбинированного использования ВАГ при лечении НД-ОМЛ

Настоящее исследование представляет собой одногрупповое проспективное одноцентровое исследование клинической эффективности фазы IIb, оценивающее терапевтические эффекты азацитидина и венетоклакса в сочетании с гранулоцитарным колониестимулирующим фактором для лечения впервые диагностированного острого миелолейкоза (ОМЛ).

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) — злокачественное заболевание, происходящее из миелоидных гемопоэтических стволовых/прогениторных клеток. Он очень агрессивен, и у пациентов очень низкая выживаемость. Пятилетняя выживаемость у пациентов с диагнозом ОМЛ составляет примерно 29%, а у пациентов в возрасте 60 лет и старше - только 5-15%. В настоящее время схема 3+7 является индукционной химиотерапией первой линии для впервые диагностированных пациентов с ОМЛ, при этом около 60-80% молодых пациентов (<60 лет) и 40-60% пожилых пациентов (≥60 лет) достигают успеха. полная ремиссия (ПР). Однако среди пациентов с ОМЛ, получающих схему 3+7, хуже прогноз имеют пациенты с плохим физическим состоянием или цитогенетикой высокого риска. Поэтому существует необходимость изучения новых схем лечения, которые будут менее интенсивными, но все же эффективными.

Венетоклакс — пероральный селективный ингибитор Bcl-2. Многочисленные исследования и клинические испытания продемонстрировали, что Венетоклакс в сочетании с деметилирующими агентами или низкими дозами цитарабина (LDAC) оказывает синергическое противоопухолевое действие и обеспечивает более высокий ответ на лечение и показатели безрецидивной выживаемости у пациентов с ОМЛ. Результаты исследования VIALE-A показали, что медиана общей выживаемости (ОВ) при применении венетоклакса в сочетании с азацитидином (АЗА) составила 14,7 месяцев по сравнению с 9,6 месяца при использовании только азацитидина (P<0,001). Медиана продолжительности ремиссии составила 17,5 месяцев при приеме венетоклакса плюс азацитидин по сравнению с 13,4 месяца при монотерапии азацитидином, а показатели CR+CRi составили 66,4% и 28,3% соответственно (P<0,001). Эта комбинация значительно улучшает общую выживаемость пациентов с ОМЛ, обеспечивая высокий уровень ответа и хороший профиль безопасности. В октябре 2020 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило использование Венетоклакса в сочетании с азацитидином, децитабином или LDAC для лечения впервые диагностированных пациентов с ОМЛ в возрасте 75 лет и старше или тех, кто непригоден для интенсивной индукционной химиотерапии из-за сопутствующих заболеваний. Схема Венетоклакс плюс Азацитидин также была включена в рекомендации NCCN по борьбе с отмыванием денег в 2020 году. Однако, хотя Венетоклакс в сочетании с деметилирующими агентами рекомендуется для лечения пожилых пациентов с ОМЛ, в настоящее время отсутствуют данные исследований по его применению у молодых пациентов с ОМЛ. Результаты клинического исследования фазы II, представленные на ежегодном собрании ASH 2022 года, в котором оценивалась венетоклакс плюс гипометилирующие агенты у молодых людей с впервые диагностированным ОМЛ и неблагоприятным риском ELN, показали полную ремиссию с частотой неполного гематологического восстановления (CRc) в 78% после одного цикл лечения с уровнем минимальной остаточной болезни (МОБ) 77%. После двух циклов лечения частота CRc составила 91,9%, а уровень отрицательного результата MRD - 82,3%. Частота CRc для групп благоприятного, среднего и неблагоприятного риска составила 69,6%, 75,4% и 61,3% соответственно. Хотя комбинация венетоклакса и деметилирующих агентов показала многообещающую эффективность, все еще существуют ограничения, такие как побочные эффекты, включая тромбоцитопению (46%), тошноту (44%), запор (43%), нейтропению (42%), фебрильную нейтропению (42). %), диарея (41%) и синдром лизиса опухоли (TLS), а также субоптимальное достижение MRD-негативности и глубины ремиссии после индукционной терапии.

Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) экспрессируется почти всеми клетками ОМЛ и связывается с его рецептором G-CSFR. В схемах предварительной активации G-CSF индуцирует переход опухолевых клеток в фазе покоя (G0/G1) в пролиферативную фазу (S-фазу), усиливая цитотоксическое действие химиотерапевтических препаратов на опухолевые клетки, улучшая эффективность химиотерапии и снижая неблагоприятные реакции. Исследование эффективности и безопасности децитабина (DAC) в сочетании с HAAG при лечении впервые диагностированного острого миелолейкоза, проведенное командой Тан Сяовэня в Первой дочерней больнице Университета Сучжоу, показало, что после одного цикла индукционной терапии DAC+HAAG у 50 пациентов, 48 пациентов (96%) достигли полной ремиссии (CR)/CR с неполным восстановлением показателей крови (CRp)/CR с неполным восстановлением показателей крови и неполным восстановлением костного мозга (CRi), а 2 пациента (4%) достигли частичной ремиссии (PR) ). Среднее время восстановления количества лейкоцитов, тромбоцитов и гемоглобина составило 17,5 дней, 19,0 дней и 20,0 дней соответственно. Только у 16% (8/50) и 6% (3/50) пациентов наблюдались инфекции и кровотечения 3-4 степени, тогда как негематологическая токсичность в основном была 1-2 степени и разрешалась после симптоматического лечения.

Комбинация венетоклакса и гипометилирующих агентов является наиболее распространенным подходом, который синергически индуцирует апоптоз клеток и снижает уровни MCL-1, тем самым преодолевая резистентность к ингибиторам BCL-2. Кроме того, эта комбинация вмешивается в энергетический метаболизм клеток лейкемии и воздействует на стволовые клетки лейкемии. Однако в настоящее время нет исследований по комбинации азацитидина, венетоклакса и G-CSF. Исследователи провели предварительное клиническое исследование режима VAG (азацитидин, венетоклакс и гранулоцитарный колониестимулирующий фактор) при впервые диагностированном ОМЛ, которое показало многообещающие результаты. Мы планируем расширить размер выборки и продолжить исследование механизма уничтожения опухолевых клеток.