Protocole d'essai clinique pour l'utilisation combinée de VAG dans le traitement de la ND-AML

Cette étude est une étude d'efficacité clinique de phase IIb prospective et monocentrique à un seul bras évaluant les effets thérapeutiques de l'azacitidine et du vénétoclax en association avec le facteur de stimulation des colonies de granulocytes pour le traitement de la leucémie myéloïde aiguë (LMA) nouvellement diagnostiquée.

La leucémie myéloïde aiguë (LMA) est une maladie maligne provenant de cellules souches/progénitrices hématopoïétiques myéloïdes. Il est très agressif et les patients ont un taux de survie très faible. Le taux de survie à 5 ans des patients diagnostiqués avec une LMA est d'environ 29 %, avec seulement 5 à 15 % pour les patients âgés de 60 ans et plus. Actuellement, le schéma thérapeutique 3+7 constitue la chimiothérapie d'induction de première intention pour les patients atteints de LMA nouvellement diagnostiqués, avec environ 60 à 80 % des jeunes patients (<60 ans) et 40 à 60 % des patients âgés (≥60 ans) atteignant rémission complète (RC). Cependant, parmi les patients atteints de LMA recevant le régime 3+7, ceux ayant une mauvaise condition physique ou des facteurs cytogénétiques à haut risque ont un pronostic plus sombre. Il est donc nécessaire d’explorer de nouveaux schémas thérapeutiques moins intensifs mais néanmoins efficaces.

Le vénétoclax est un inhibiteur oral sélectif de Bcl-2. De nombreuses études et essais cliniques ont démontré que le vénétoclax, en association avec des agents déméthylants ou de la cytarabine à faible dose (LDAC), a des effets antitumoraux synergiques et permet d'obtenir une réponse thérapeutique plus élevée et des taux de survie sans maladie chez les patients atteints de LMA. Les résultats de l'étude VIALE-A ont montré que la durée médiane de survie globale (SG) avec le vénétoclax plus l'azacitidine (AZA) était de 14,7 mois, contre 9,6 mois avec l'azacitidine seule (P < 0,001). La durée médiane de rémission était de 17,5 mois avec le vénétoclax plus l'azacitidine, contre 13,4 mois avec l'azacitidine seule, et les taux de CR+CRi étaient de 66,4 % et 28,3 %, respectivement (P <0,001). Cette combinaison améliore considérablement la survie globale des patients atteints de LMA, avec des taux de réponse élevés et un bon profil de sécurité. En octobre 2020, la Food and Drug Administration des États-Unis a approuvé l'utilisation du vénétoclax en association avec l'azacitidine, la décitabine ou le LDAC pour le traitement des patients atteints de LMA nouvellement diagnostiqués âgés de 75 ans ou plus ou de ceux qui ne sont pas aptes à une chimiothérapie d'induction intensive en raison de comorbidités. Le régime Venetoclax plus Azacitidine a également été inclus dans les lignes directrices AML NCCN en 2020. Cependant, bien que le vénétoclax en association avec des agents déméthylants soit recommandé pour le traitement des patients âgés atteints de LMA, il existe actuellement un manque de données de recherche pour son utilisation chez les jeunes patients atteints de LMA. Les résultats d'un essai clinique de phase II présentés lors du congrès annuel de l'ASH 2022, évaluant le vénétoclax plus des agents hypométhylants chez de jeunes adultes présentant une LMA nouvellement diagnostiquée et un risque d'ELN indésirable, ont montré une rémission complète avec un taux de récupération hématologique (CRc) incomplète de 78 % après un cycle de traitement, avec un taux de négativité de la maladie résiduelle minimale (MRD) de 77 %. Après deux cycles de traitement, le taux de CRc était de 91,9 % avec un taux de négativité MRD de 82,3 %. Les taux de CRc pour les groupes à risque favorable, intermédiaire et défavorable étaient respectivement de 69,6 %, 75,4 % et 61,3 %. Bien que l'association du vénétoclax et des agents déméthylants ait montré une efficacité prometteuse, il existe encore des limites telles que des événements indésirables, notamment la thrombocytopénie (46 %), les nausées (44 %), la constipation (43 %), la neutropénie (42 %), la neutropénie fébrile (42 %), la diarrhée (41 %) et le syndrome de lyse tumorale (TLS), ainsi que l'obtention sous-optimale de la négativité du MRD et de la profondeur de la rémission après le traitement d'induction.

Le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) est exprimé par presque toutes les cellules AML et se lie à son récepteur, le G-CSFR. Dans les schémas thérapeutiques de pré-activation, le G-CSF induit les cellules tumorales en phase de repos (G0/G1) à entrer dans la phase de prolifération (phase S), renforçant ainsi l'effet cytotoxique des médicaments de chimiothérapie sur les cellules tumorales, améliorant l'efficacité de la chimiothérapie et réduisant effets indésirables. Une étude menée par l'équipe de Tang Xiaowen au premier hôpital affilié de l'université de Soochow sur l'efficacité et l'innocuité de la décitabine (DAC) associée à HAAG dans le traitement de la leucémie myéloïde aiguë nouvellement diagnostiquée a montré qu'après un cycle de traitement d'induction DAC+HAAG sur 50 patients, 48 ​​patients (96 %) ont obtenu une rémission complète (RC)/RC avec récupération incomplète de la numération globulaire (RCp)/RC avec récupération incomplète de la numération globulaire et récupération médullaire incomplète (CRi), et 2 patients (4 %) ont obtenu une rémission partielle (RP ). Le délai médian de récupération du nombre de globules blancs, du nombre de plaquettes et de l'hémoglobine était respectivement de 17,5 jours, 19,0 jours et 20,0 jours. Seulement 16 % (8/50) et 6 % (3/50) des patients ont présenté des infections et des saignements de grade 3-4, tandis que les toxicités non hématologiques étaient principalement de grade 1-2 et ont disparu après un traitement symptomatique.

La combinaison de vénétoclax et d'agents hypométhylants est l'approche la plus courante, qui induit de manière synergique l'apoptose cellulaire et réduit les niveaux de MCL-1, surmontant ainsi la résistance aux inhibiteurs de BCL-2. De plus, la combinaison interfère avec le métabolisme énergétique des cellules leucémiques et cible les cellules souches leucémiques. Cependant, il n’existe actuellement aucune recherche sur l’association de l’azacitidine, du vénétoclax et du G-CSF. Les enquêteurs ont mené une étude clinique préliminaire sur le régime VAG (azacitidine, vénétoclax et facteur de stimulation des colonies de granulocytes) pour la LMA nouvellement diagnostiquée, qui a montré des résultats prometteurs. Nous prévoyons d'élargir la taille de l'échantillon et d'étudier plus en détail son mécanisme de destruction des cellules tumorales.