Protocollo di sperimentazione clinica per l'uso combinato di VAG nel trattamento della ND-AML

Questo studio è uno studio di efficacia clinica di fase IIb, prospettico e monocentrico, a braccio singolo, che valuta gli effetti terapeutici di azacitidina e venetoclax in combinazione con il fattore stimolante le colonie di granulociti per il trattamento della leucemia mieloide acuta (LMA) di nuova diagnosi.

La leucemia mieloide acuta (LMA) è una malattia maligna che origina da cellule staminali/progenitrici ematopoietiche mieloidi. È altamente aggressivo e i pazienti hanno un tasso di sopravvivenza molto basso. Il tasso di sopravvivenza a 5 anni per i pazienti con diagnosi di leucemia mieloide acuta è di circa il 29%, con solo il 5-15% per i pazienti di età pari o superiore a 60 anni. Attualmente, il regime 3+7 rappresenta la chemioterapia di induzione di prima linea per i pazienti affetti da LMA di nuova diagnosi, con circa il 60-80% dei pazienti giovani (<60 anni) e il 40-60% dei pazienti anziani (≥60 anni) che raggiungono remissione completa (CR). Tuttavia, tra i pazienti con leucemia mieloide acuta che ricevono il regime 3+7, quelli con cattive condizioni fisiche o citogenetica ad alto rischio hanno una prognosi peggiore. Pertanto, è necessario esplorare nuovi regimi di trattamento meno intensivi ma comunque efficaci.

Venetoclax è un inibitore selettivo orale di Bcl-2. Numerosi studi e sperimentazioni cliniche hanno dimostrato che Venetoclax, in combinazione con agenti demetilanti o citarabina a basso dosaggio (LDAC), ha effetti antitumorali sinergici e ottiene una risposta al trattamento e tassi di sopravvivenza liberi da malattia più elevati nei pazienti con leucemia mieloide acuta. I risultati dello studio VIALE-A hanno mostrato che il tempo mediano di sopravvivenza globale (OS) con Venetoclax più Azacitidina (AZA) è stato di 14,7 mesi rispetto a 9,6 mesi con Azacitidina da sola (P<0,001). La durata mediana della remissione è stata di 17,5 mesi con Venetoclax più Azacitidina rispetto a 13,4 mesi con Azacitidina da sola, e i tassi di CR+CRi sono stati rispettivamente del 66,4% e del 28,3% (P<0,001). Questa combinazione migliora significativamente la sopravvivenza complessiva dei pazienti affetti da leucemia mieloide acuta, con tassi di risposta elevati e un buon profilo di sicurezza. Nell'ottobre 2020, la Food and Drug Administration statunitense ha approvato l'uso di Venetoclax in combinazione con azacitidina, decitabina o LDAC per il trattamento di pazienti affetti da leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi di età pari o superiore a 75 anni o di coloro che non sono idonei alla chemioterapia di induzione intensiva a causa di comorbidità. Nel 2020 anche il regime Venetoclax più Azacitidina è stato incluso nelle linee guida AML NCCN. Tuttavia, mentre Venetoclax in combinazione con agenti demetilanti è raccomandato per il trattamento dei pazienti anziani con leucemia mieloide acuta, attualmente mancano dati di ricerca per il suo utilizzo nei pazienti giovani con leucemia mieloide acuta. I risultati di uno studio clinico di fase II presentato al congresso annuale ASH del 2022, che ha valutato Venetoclax più agenti ipometilanti in giovani adulti con LMA di nuova diagnosi e rischio ELN avverso, hanno mostrato una remissione completa con un tasso di recupero ematologico incompleto (CRc) del 78% dopo un ciclo di trattamento, con un tasso di negatività della malattia minima residua (MRD) del 77%. Dopo due cicli di trattamento, il tasso di CRc era del 91,9% con un tasso di negatività della MRD dell’82,3%. I tassi di CRc per i gruppi a rischio favorevole, intermedio e avverso erano rispettivamente del 69,6%, 75,4% e 61,3%. Sebbene la combinazione di Venetoclax e agenti demetilanti abbia mostrato un'efficacia promettente, esistono ancora limitazioni quali eventi avversi tra cui trombocitopenia (46%), nausea (44%), stitichezza (43%), neutropenia (42%), neutropenia febbrile (42 %), diarrea (41%) e sindrome da lisi tumorale (TLS), nonché raggiungimento non ottimale della negatività della MRD e profondità di remissione dopo la terapia di induzione.

Il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) è espresso da quasi tutte le cellule AML e si lega al suo recettore, G-CSFR. Nei regimi di pre-attivazione, il G-CSF induce le cellule tumorali nella fase quiescente (G0/G1) ad entrare nella fase proliferativa (fase S), potenziando l'effetto citotossico dei farmaci chemioterapici sulle cellule tumorali, migliorando l'efficacia della chemioterapia e riducendo reazioni avverse. Uno studio condotto dal team di Tang Xiaowen presso il First Affiliated Hospital dell'Università di Soochow sull'efficacia e la sicurezza della decitabina (DAC) combinata con HAAG nel trattamento della leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi ha dimostrato che dopo un ciclo di terapia di induzione DAC+HAAG in 50 pazienti, 48 pazienti (96%) hanno ottenuto la remissione completa (CR)/CR con recupero incompleto della conta ematica (CRp)/CR con recupero incompleto della conta e recupero incompleto del midollo (CRi), e 2 pazienti (4%) hanno ottenuto la remissione parziale (PR ). Il tempo mediano per il recupero della conta dei globuli bianchi, della conta piastrinica e dell'emoglobina è stato rispettivamente di 17,5 giorni, 19,0 giorni e 20,0 giorni. Solo il 16% (8/50) e il 6% (3/50) dei pazienti hanno manifestato infezioni e sanguinamenti di grado 3-4, mentre le tossicità non ematologiche erano principalmente di grado 1-2 e si sono risolte dopo il trattamento sintomatico.

La combinazione di venetoclax e agenti ipometilanti è l’approccio più comune, che induce sinergicamente l’apoptosi cellulare e riduce i livelli di MCL-1, superando così la resistenza agli inibitori di BCL-2. Inoltre, la combinazione interferisce con il metabolismo energetico delle cellule leucemiche e prende di mira le cellule staminali della leucemia. Tuttavia, attualmente non esiste alcuna ricerca sulla combinazione di azacitidina, venetoclax e G-CSF. I ricercatori hanno condotto uno studio clinico preliminare sul regime VAG (azacitidina, venetoclax e fattore stimolante le colonie di granulociti) per la LMA di nuova diagnosi, che ha mostrato risultati promettenti. Abbiamo intenzione di espandere la dimensione del campione e indagare ulteriormente il suo meccanismo di uccisione delle cellule tumorali.