Klinisk prøveprotokoll for kombinert bruk av VAG i behandling av ND-AML

Denne studien er en enarms, prospektiv, enkeltsenter fase IIb klinisk effektstudie som evaluerer de terapeutiske effektene av azacitidin og venetoklaks i kombinasjon med granulocyttkolonistimulerende faktor for behandling av nylig diagnostisert akutt myeloid leukemi (AML).

Akutt myeloid leukemi (AML) er en ondartet sykdom som stammer fra myeloide hematopoietiske stamceller/stamceller. Det er svært aggressivt, og pasienter har svært lav overlevelse. 5-års overlevelsesraten for diagnostiserte AML-pasienter er omtrent 29 %, med bare 5-15 % for pasienter i alderen 60 år og oppover. For øyeblikket er 3+7-kuren førstelinje induksjonskjemoterapi for nydiagnostiserte AML-pasienter, med ca. 60-80 % av unge pasienter (<60 år) og 40-60 % av eldre pasienter (≥60 år) som oppnår fullstendig remisjon (CR). Men blant AML-pasienter som får 3+7-kuren, har de med dårlig fysisk tilstand eller høyrisiko-cytogenetikk en dårligere prognose. Derfor er det behov for å utforske nye behandlingsregimer som er mindre intensive, men likevel effektive.

Venetoclax er en oral selektiv Bcl-2-hemmer. Flere studier og kliniske studier har vist at Venetoclax, i kombinasjon med demetylerende midler eller lavdose cytarabin (LDAC), har synergistiske antitumoreffekter og oppnår høyere behandlingsrespons og sykdomsfri overlevelse hos AML-pasienter. Resultatene fra VIALE-A-studien viste at median total overlevelsestid (OS) med Venetoclax pluss Azacitidin (AZA) var 14,7 måneder sammenlignet med 9,6 måneder med Azacitidin alene (P<0,001). Median varighet av remisjon var 17,5 måneder med Venetoclax pluss Azacitidin sammenlignet med 13,4 måneder med Azacitidin alene, og CR+CRi-ratene var henholdsvis 66,4 % og 28,3 % (P<0,001). Denne kombinasjonen forbedrer den totale overlevelsen til AML-pasienter betydelig, med høye responsrater og god sikkerhetsprofil. I oktober 2020 godkjente U.S. Food and Drug Administration bruken av Venetoclax i kombinasjon med Azacitidine, Decitabine eller LDAC for behandling av nydiagnostiserte AML-pasienter i alderen 75 år eller eldre eller de som er uegnet til intensiv induksjonskjemoterapi på grunn av komorbiditeter. Venetoclax pluss Azacitidine-regimet ble også inkludert i AML NCCN-retningslinjene i 2020. Men mens Venetoclax i kombinasjon med demetylerende midler anbefales for behandling av eldre AML-pasienter, er det for tiden mangel på forskningsdata for bruk hos unge AML-pasienter. Resultatene av en fase II klinisk studie presentert på ASH-årsmøtet i 2022, som evaluerte Venetoclax pluss hypometylerende midler hos unge voksne med nylig diagnostisert AML og ugunstig ELN-risiko, viste en fullstendig remisjon med ufullstendig hematologisk utvinning (CRc) rate på 78 % etter en behandlingssyklus, med en minimal restsykdom (MRD) negativitetsrate på 77 %. Etter to behandlingssykluser var CRc-raten 91,9 % med en MRD-negativitet på 82,3 %. CRc-ratene for gunstige, middels og ugunstige risikogrupper var henholdsvis 69,6 %, 75,4 % og 61,3 %. Selv om kombinasjonen av Venetoclax og demetylerende midler har vist lovende effekt, er det fortsatt begrensninger som bivirkninger inkludert trombocytopeni (46 %), kvalme (44 %), forstoppelse (43 %), nøytropeni (42 %), febril nøytropeni (42 %). %), diaré (41%) og tumorlysesyndrom (TLS), samt suboptimal oppnåelse av MRD-negativitet og remisjonsdybde etter induksjonsterapi.

Granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF) uttrykkes av nesten alle AML-celler og binder seg til sin reseptor, G-CSFR. I pre-aktiveringsregimer induserer G-CSF tumorceller i hvilefasen (G0/G1) til å gå inn i den proliferative fasen (S-fasen), og øker den cytotoksiske effekten av kjemoterapimedisiner på tumorceller, forbedrer effekten av kjemoterapi og reduserer bivirkninger. En studie utført av Tang Xiaowens team ved First Affiliated Hospital ved Soochow University om effektiviteten og sikkerheten til decitabin (DAC) kombinert med HAAG i behandlingen av nylig diagnostisert akutt myeloid leukemi, viste at etter en syklus med DAC+HAAG induksjonsterapi i 50 pasienter, 48 pasienter (96 %) oppnådde fullstendig remisjon (CR)/CR med ufullstendig blodtellingsgjenoppretting (CRp)/CR med ufullstendig tellingsgjenoppretting og ufullstendig margremisjon (CRi), og 2 pasienter (4%) oppnådde delvis remisjon (PR) ). Median tid til gjenoppretting av antall hvite blodlegemer, antall blodplater og hemoglobin var henholdsvis 17,5 dager, 19,0 dager og 20,0 dager. Bare 16 % (8/50) og 6 % (3/50) av pasientene opplevde grad 3-4 infeksjoner og blødninger, mens ikke-hematologisk toksisitet hovedsakelig var grad 1-2 og forsvant etter symptomatisk behandling.

Kombinasjonen av venetoklaks og hypometylerende midler er den vanligste tilnærmingen, som synergistisk induserer celleapoptose og reduserer MCL-1-nivåer, og dermed overvinner resistens mot BCL-2-hemmere. I tillegg forstyrrer kombinasjonen energimetabolismen til leukemiceller og retter seg mot leukemistamceller. Imidlertid er det foreløpig ingen forskning på kombinasjonen av azacitidin, venetoclax og G-CSF. Etterforskerne har utført en foreløpig klinisk studie på VAG-regimet (azacitidin, venetoklaks og granulocyttkolonistimulerende faktor) for nylig diagnostisert AML, som har vist lovende resultater. Vi planlegger å utvide prøvestørrelsen og undersøke dens mekanisme for tumorcelledrap.