Protocolo de ensayo clínico para el uso combinado de VAG en el tratamiento de ND-AML

Este estudio es un estudio de eficacia clínica de fase IIb, de un solo brazo, prospectivo y de un solo centro que evalúa los efectos terapéuticos de azacitidina y venetoclax en combinación con factor estimulante de colonias de granulocitos para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (AML) recién diagnosticada.

La leucemia mieloide aguda (LMA) es una enfermedad maligna que se origina a partir de células madre/progenitoras hematopoyéticas mieloides. Es muy agresivo y los pacientes tienen una tasa de supervivencia muy baja. La tasa de supervivencia a 5 años para pacientes diagnosticados con AML es aproximadamente del 29 %, y solo del 5 al 15 % para pacientes de 60 años o más. Actualmente, el régimen 3+7 es la quimioterapia de inducción de primera línea para pacientes con LMA recién diagnosticada, y aproximadamente entre el 60 y el 80 % de los pacientes jóvenes (<60 años) y el 40-60 % de los pacientes de edad avanzada (≥60 años) logran remisión completa (RC). Sin embargo, entre los pacientes con AML que reciben el régimen 3+7, aquellos con mala condición física o citogenética de alto riesgo tienen un peor pronóstico. Por lo tanto, es necesario explorar nuevos regímenes de tratamiento que sean menos intensivos pero aún eficaces.

Venetoclax es un inhibidor selectivo oral de Bcl-2. Múltiples estudios y ensayos clínicos han demostrado que Venetoclax, en combinación con agentes desmetilantes o citarabina en dosis bajas (LDAC), tiene efectos antitumorales sinérgicos y logra una mayor respuesta al tratamiento y tasas de supervivencia libre de enfermedad en pacientes con leucemia mieloide aguda. Los resultados del estudio VIALE-A mostraron que la mediana de supervivencia general (SG) con Venetoclax más Azacitidina (AZA) fue de 14,7 meses en comparación con 9,6 meses con Azacitidina sola (P<0,001). La mediana de la duración de la remisión fue de 17,5 meses con Venetoclax más Azacitidina en comparación con 13,4 meses con Azacitidina sola, y las tasas de RC+RCi fueron del 66,4 % y 28,3 %, respectivamente (P<0,001). Esta combinación mejora significativamente la supervivencia general de los pacientes con leucemia mieloide aguda, con altas tasas de respuesta y un buen perfil de seguridad. En octubre de 2020, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. aprobó el uso de Venetoclax en combinación con Azacitidina, Decitabina o LDAC para el tratamiento de pacientes con AML recién diagnosticados de 75 años o más o aquellos que no son aptos para recibir quimioterapia de inducción intensiva debido a comorbilidades. El régimen Venetoclax más Azacitidina también se incluyó en las pautas de la NCCN sobre AML en 2020. Sin embargo, si bien Venetoclax en combinación con agentes desmetilantes se recomienda para el tratamiento de pacientes ancianos con leucemia mieloide aguda, actualmente faltan datos de investigación para su uso en pacientes jóvenes con leucemia mieloide aguda. Los resultados de un ensayo clínico de fase II presentado en la Reunión Anual de la ASH de 2022, que evaluó Venetoclax más agentes hipometilantes en adultos jóvenes con LMA recién diagnosticada y riesgo adverso de ELN, mostraron una remisión completa con una tasa de recuperación hematológica (CRc) incompleta del 78 % después de un año. ciclo de tratamiento, con una tasa de negatividad de enfermedad residual mínima (ERM) del 77%. Después de dos ciclos de tratamiento, la tasa de CRc fue del 91,9 % con una tasa de negatividad de ERM del 82,3 %. Las tasas de CRc para los grupos de riesgo favorable, intermedio y adverso fueron del 69,6%, 75,4% y 61,3%, respectivamente. Aunque la combinación de Venetoclax y agentes desmetilantes ha demostrado una eficacia prometedora, todavía existen limitaciones como eventos adversos que incluyen trombocitopenia (46%), náuseas (44%), estreñimiento (43%), neutropenia (42%), neutropenia febril (42%). %), diarrea (41%) y síndrome de lisis tumoral (TLS), así como un logro subóptimo de negatividad de ERM y profundidad de la remisión después de la terapia de inducción.

El factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) lo expresan casi todas las células de AML y se une a su receptor, G-CSFR. En regímenes de preactivación, el G-CSF induce que las células tumorales en la fase quiescente (G0/G1) entren en la fase proliferativa (fase S), mejorando el efecto citotóxico de los fármacos quimioterapéuticos sobre las células tumorales, mejorando la eficacia de la quimioterapia y reduciendo Reacciones adversas. Un estudio realizado por el equipo de Tang Xiaowen en el Primer Hospital Afiliado de la Universidad de Soochow sobre la eficacia y seguridad de la decitabina (DAC) combinada con HAAG en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda recién diagnosticada mostró que después de un ciclo de terapia de inducción con DAC + HAAG en 50 pacientes, 48 ​​pacientes (96%) lograron remisión completa (RC)/RC con recuperación incompleta del recuento sanguíneo (CRp)/RC con recuperación incompleta del recuento y recuperación incompleta de la médula (CRi), y 2 pacientes (4%) lograron remisión parcial (PR ). La mediana del tiempo hasta la recuperación del recuento de glóbulos blancos, plaquetas y hemoglobina fue de 17,5 días, 19,0 días y 20,0 días, respectivamente. Sólo el 16% (8/50) y el 6% (3/50) de los pacientes experimentaron infecciones y hemorragias de grado 3-4, mientras que las toxicidades no hematológicas fueron principalmente de grado 1-2 y se resolvieron después del tratamiento sintomático.

La combinación de venetoclax y agentes hipometilantes es el enfoque más común, que induce sinérgicamente la apoptosis celular y reduce los niveles de MCL-1, superando así la resistencia a los inhibidores de BCL-2. Además, la combinación interfiere con el metabolismo energético de las células leucémicas y se dirige a las células madre leucémicas. Sin embargo, actualmente no existe ninguna investigación sobre la combinación de azacitidina, venetoclax y G-CSF. Los investigadores han realizado un estudio clínico preliminar sobre el régimen VAG (azacitidina, venetoclax y factor estimulante de colonias de granulocitos) para la AML recién diagnosticada, que ha mostrado resultados prometedores. Planeamos ampliar el tamaño de la muestra e investigar más a fondo su mecanismo de destrucción de células tumorales.