Kliniskt prövningsprotokoll för kombinerad användning av VAG vid behandling av ND-AML

Denna studie är en enarmad, prospektiv, singelcenter fas IIb klinisk effektstudie som utvärderar de terapeutiska effekterna av azacitidin och venetoclax i kombination med granulocytkolonistimulerande faktor för behandling av nyligen diagnostiserad akut myeloid leukemi (AML).

Akut myeloid leukemi (AML) är en elakartad sjukdom som härrör från myeloida hematopoetiska stam-/faderceller. Det är mycket aggressivt och patienter har en mycket låg överlevnadsgrad. 5-årsöverlevnaden för diagnostiserade AML-patienter är cirka 29 %, med endast 5-15 % för patienter över 60 år. För närvarande är 3+7-regimen den första linjens induktionskemoterapi för nydiagnostiserade AML-patienter, där cirka 60-80 % av unga patienter (<60 år) och 40-60 % av äldre patienter (≥60 år) uppnår fullständig remission (CR). Men bland AML-patienter som får 3+7-kuren har de med dålig fysisk kondition eller högriskcytogenetik en sämre prognos. Därför finns det ett behov av att utforska nya behandlingsregimer som är mindre intensiva men ändå effektiva.

Venetoclax är en oral selektiv Bcl-2-hämmare. Flera studier och kliniska prövningar har visat att Venetoclax, i kombination med demetylerande medel eller lågdos cytarabin (LDAC), har synergistiska antitumöreffekter och uppnår högre behandlingssvar och sjukdomsfri överlevnad hos AML-patienter. Resultaten av VIALE-A-studien visade att mediantiden för total överlevnad (OS) med Venetoclax plus Azacitidin (AZA) var 14,7 månader jämfört med 9,6 månader med enbart Azacitidin (P<0,001). Mediantiden för remission var 17,5 månader med Venetoclax plus Azacitidin jämfört med 13,4 månader med enbart Azacitidin, och CR+CRi-frekvenserna var 66,4 % respektive 28,3 % (P<0,001). Denna kombination förbättrar avsevärt den totala överlevnaden för AML-patienter, med höga svarsfrekvenser och god säkerhetsprofil. I oktober 2020 godkände U.S. Food and Drug Administration användningen av Venetoclax i kombination med Azacitidine, Decitabine eller LDAC för behandling av nydiagnostiserade AML-patienter i åldern 75 år eller äldre eller de som är olämpliga för intensiv induktionskemoterapi på grund av komorbiditeter. Regimen Venetoclax plus Azacitidine inkluderades också i AML NCCN-riktlinjerna 2020. Men medan Venetoclax i kombination med demetylerande medel rekommenderas för behandling av äldre AML-patienter, finns det för närvarande en brist på forskningsdata för dess användning hos unga AML-patienter. Resultaten av en klinisk fas II-studie som presenterades vid ASH årsmöte 2022, som utvärderade Venetoclax plus hypometylerande medel hos unga vuxna med nydiagnostiserad AML och negativ ELN-risk, visade en fullständig remission med ofullständig hematologisk återhämtning (CRc) på 78 % efter en behandlingscykel, med en minimal restsjukdom (MRD) negativitet på 77 %. Efter två behandlingscykler var CRc-frekvensen 91,9 % med en MRD-negativitet på 82,3 %. CRc-nivåerna för gynnsamma, medelhöga och negativa riskgrupper var 69,6 %, 75,4 % respektive 61,3 %. Även om kombinationen av Venetoclax och demetylerande medel har visat lovande effekt, finns det fortfarande begränsningar såsom biverkningar inklusive trombocytopeni (46 %), illamående (44 %), förstoppning (43 %), neutropeni (42 %), febril neutropeni (42 %). %), diarré (41%) och tumörlyssyndrom (TLS), såväl som suboptimal uppnående av MRD-negativitet och djup av remission efter induktionsterapi.

Granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) uttrycks av nästan alla AML-celler och binder till dess receptor, G-CSFR. I föraktiveringsregimer inducerar G-CSF tumörceller i den vilande fasen (G0/G1) att gå in i den proliferativa fasen (S-fasen), vilket förstärker cytotoxiska effekter av kemoterapiläkemedel på tumörceller, förbättrar effekten av kemoterapi och minskar negativa reaktioner. En studie utförd av Tang Xiaowens team vid First Affiliated Hospital vid Soochow University om effektiviteten och säkerheten av decitabin (DAC) i kombination med HAAG vid behandling av nydiagnostiserad akut myeloid leukemi visade att efter en cykel av DAC+HAAG induktionsterapi i 50 patienter, 48 patienter (96 %) uppnådde fullständig remission (CR)/CR med ofullständig återhämtning av blodräkningen (CRp)/CR med ofullständig återhämtning av antalet blodvärden och ofullständig återhämtning av märg (CRi), och 2 patienter (4 %) uppnådde partiell remission (PR) ). Mediantiden till återhämtning av antalet vita blodkroppar, antalet blodplättar och hemoglobin var 17,5 dagar, 19,0 dagar respektive 20,0 dagar. Endast 16 % (8/50) och 6 % (3/50) av patienterna upplevde grad 3-4 infektioner och blödningar, medan icke-hematologiska toxiciteter huvudsakligen var grad 1-2 och försvann efter symptomatisk behandling.

Kombinationen av venetoclax och hypometylerande medel är det vanligaste tillvägagångssättet, som synergistiskt inducerar cellapoptos och minskar MCL-1-nivåer, och därigenom övervinner resistens mot BCL-2-hämmare. Dessutom stör kombinationen energimetabolismen hos leukemiceller och riktar sig mot leukemistamceller. Det finns dock för närvarande ingen forskning om kombinationen av azacitidin, venetoclax och G-CSF. Utredarna har genomfört en preliminär klinisk studie på VAG-regimen (azacitidin, venetoclax och granulocytkolonistimulerande faktor) för nydiagnostiserad AML, som har visat lovande resultat. Vi planerar att utöka provstorleken och ytterligare undersöka dess mekanism för tumörcellsdöd.