Protocolo de ensaio clínico para o uso combinado de VAG no tratamento de ND-AML

Este estudo é um estudo de eficácia clínica de fase IIb de braço único, prospectivo e unicêntrico, avaliando os efeitos terapêuticos de azacitidina e venetoclax em combinação com fator estimulador de colônias de granulócitos para o tratamento de leucemia mieloide aguda (LMA) recém-diagnosticada.

A leucemia mieloide aguda (LMA) é uma doença maligna originada de células-tronco/progenitoras hematopoiéticas mieloides. É altamente agressivo e os pacientes têm uma taxa de sobrevivência muito baixa. A taxa de sobrevivência em 5 anos para pacientes com LMA diagnosticada é de aproximadamente 29%, com apenas 5-15% para pacientes com 60 anos ou mais. Atualmente, o regime 3+7 é a quimioterapia de indução de primeira linha para pacientes com LMA recém-diagnosticados, com cerca de 60-80% dos pacientes jovens (<60 anos) e 40-60% dos pacientes idosos (≥60 anos) atingindo remissão completa (CR). No entanto, entre os pacientes com LMA que recebem o regime 3+7, aqueles com má condição física ou citogenética de alto risco têm pior prognóstico. Portanto, há necessidade de explorar novos regimes de tratamento que sejam menos intensivos, mas ainda eficazes.

Venetoclax é um inibidor seletivo oral de Bcl-2. Vários estudos e ensaios clínicos demonstraram que Venetoclax, em combinação com agentes desmetilantes ou citarabina em dose baixa (LDAC), tem efeitos antitumorais sinérgicos e atinge maior resposta ao tratamento e taxas de sobrevida livre de doença em pacientes com LMA. Os resultados do estudo VIALE-A mostraram que o tempo médio de sobrevivência global (SG) com Venetoclax mais Azacitidina (AZA) foi de 14,7 meses em comparação com 9,6 meses com Azacitidina isoladamente (P<0,001). A duração média da remissão foi de 17,5 meses com Venetoclax mais Azacitidina em comparação com 13,4 meses com Azacitidina isoladamente, e as taxas de RC+CRi foram de 66,4% e 28,3%, respectivamente (P<0,001). Esta combinação melhora significativamente a sobrevida global dos pacientes com LMA, com altas taxas de resposta e bom perfil de segurança. Em outubro de 2020, a Food and Drug Administration dos EUA aprovou o uso de Venetoclax em combinação com Azacitidina, Decitabina ou LDAC para o tratamento de pacientes recém-diagnosticados com LMA com 75 anos ou mais ou aqueles que não estão aptos para quimioterapia de indução intensiva devido a comorbidades. O regime Venetoclax mais Azacitidina também foi incluído nas diretrizes AML NCCN em 2020. No entanto, embora Venetoclax em combinação com agentes desmetilantes seja recomendado para o tratamento de pacientes idosos com LMA, atualmente faltam dados de pesquisa para seu uso em pacientes jovens com LMA. Os resultados de um ensaio clínico de fase II apresentado na Reunião Anual da ASH de 2022, avaliando Venetoclax mais agentes hipometilantes em adultos jovens com LMA recém-diagnosticada e risco adverso de ELN, mostraram uma remissão completa com taxa de recuperação hematológica incompleta (CRc) de 78% após um ciclo de tratamento, com uma taxa de negatividade da doença residual mínima (DRM) de 77%. Após dois ciclos de tratamento, a taxa de CRc foi de 91,9%, com uma taxa de negatividade do MRD de 82,3%. As taxas de CRc para grupos de risco favorável, intermediário e adverso foram de 69,6%, 75,4% e 61,3%, respectivamente. Embora a combinação de Venetoclax e agentes desmetilantes tenha demonstrado eficácia promissora, ainda existem limitações, como eventos adversos, incluindo trombocitopenia (46%), náusea (44%), constipação (43%), neutropenia (42%), neutropenia febril (42 %), diarreia (41%) e síndrome de lise tumoral (SLT), bem como obtenção abaixo do ideal de negatividade de MRD e profundidade de remissão após terapia de indução.

O fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) é expresso por quase todas as células AML e se liga ao seu receptor, G-CSFR. Em regimes de pré-ativação, o G-CSF induz células tumorais na fase quiescente (G0/G1) a entrar na fase proliferativa (fase S), aumentando o efeito citotóxico dos quimioterápicos nas células tumorais, melhorando a eficácia da quimioterapia e reduzindo reações adversas. Um estudo conduzido pela equipe de Tang Xiaowen no Primeiro Hospital Afiliado da Universidade de Soochow sobre a eficácia e segurança da decitabina (DAC) combinada com HAAG no tratamento de leucemia mieloide aguda recém-diagnosticada mostrou que após um ciclo de terapia de indução DAC + HAAG em 50 pacientes, 48 ​​pacientes (96%) alcançaram remissão completa (CR)/CR com recuperação incompleta do hemograma (CRp)/CR com recuperação incompleta da contagem e recuperação incompleta da medula (CRi), e 2 pacientes (4%) alcançaram remissão parcial (RP ). O tempo médio para recuperação da contagem de glóbulos brancos, contagem de plaquetas e hemoglobina foi de 17,5 dias, 19,0 dias e 20,0 dias, respectivamente. Apenas 16% (8/50) e 6% (3/50) dos pacientes apresentaram infecções e sangramento de grau 3-4, enquanto as toxicidades não hematológicas foram principalmente de grau 1-2 e foram resolvidas após tratamento sintomático.

A combinação de venetoclax e agentes hipometilantes é a abordagem mais comum, que induz sinergicamente a apoptose celular e reduz os níveis de MCL-1, superando assim a resistência aos inibidores de BCL-2. Além disso, a combinação interfere no metabolismo energético das células leucêmicas e tem como alvo as células-tronco da leucemia. No entanto, atualmente não há pesquisas sobre a combinação de azacitidina, venetoclax e G-CSF. Os investigadores conduziram um estudo clínico preliminar sobre o regime VAG (azacitidina, venetoclax e fator estimulador de colônias de granulócitos) para LMA recém-diagnosticada, que mostrou resultados promissores. Planejamos expandir o tamanho da amostra e investigar ainda mais seu mecanismo de morte de células tumorais.