Klinisches Studienprotokoll für den kombinierten Einsatz von VAG bei der Behandlung von ND-AML

Bei dieser Studie handelt es sich um eine einarmige, prospektive, monozentrische klinische Wirksamkeitsstudie der Phase IIb zur Bewertung der therapeutischen Wirkungen von Azacitidin und Venetoclax in Kombination mit Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor zur Behandlung neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML).

Akute myeloische Leukämie (AML) ist eine bösartige Erkrankung, die von myeloischen hämatopoetischen Stamm-/Vorläuferzellen ausgeht. Es ist äußerst aggressiv und die Überlebensrate der Patienten ist sehr gering. Die 5-Jahres-Überlebensrate für diagnostizierte AML-Patienten beträgt etwa 29 %, bei Patienten ab 60 Jahren beträgt sie nur 5–15 %. Derzeit ist das 3+7-Schema die Erstlinien-Induktionschemotherapie für neu diagnostizierte AML-Patienten, wobei etwa 60–80 % der jungen Patienten (< 60 Jahre) und 40–60 % der älteren Patienten (≥ 60 Jahre) Erfolg haben vollständige Remission (CR). Unter den AML-Patienten, die das 3+7-Regime erhalten, haben jedoch diejenigen mit schlechter körperlicher Verfassung oder Hochrisiko-Zytogenetik eine schlechtere Prognose. Daher besteht die Notwendigkeit, neue Behandlungsschemata zu erforschen, die weniger intensiv, aber dennoch wirksam sind.

Venetoclax ist ein oraler selektiver Bcl-2-Hemmer. Mehrere Studien und klinische Studien haben gezeigt, dass Venetoclax in Kombination mit Demethylierungsmitteln oder niedrig dosiertem Cytarabin (LDAC) synergistische Antitumorwirkungen hat und bei AML-Patienten ein besseres Ansprechen auf die Behandlung und krankheitsfreie Überlebensraten erzielt. Die Ergebnisse der VIALE-A-Studie zeigten, dass die mittlere Gesamtüberlebenszeit (OS) mit Venetoclax plus Azacitidin (AZA) 14,7 Monate betrug, verglichen mit 9,6 Monaten mit Azacitidin allein (P < 0,001). Die mittlere Remissionsdauer betrug 17,5 Monate unter Venetoclax plus Azacitidin im Vergleich zu 13,4 Monaten unter Azacitidin allein, und die CR+CRi-Raten betrugen 66,4 % bzw. 28,3 % (P < 0,001). Diese Kombination verbessert das Gesamtüberleben von AML-Patienten erheblich, mit hohen Ansprechraten und einem guten Sicherheitsprofil. Im Oktober 2020 genehmigte die US-amerikanische Food and Drug Administration die Verwendung von Venetoclax in Kombination mit Azacitidin, Decitabin oder LDAC zur Behandlung von neu diagnostizierten AML-Patienten im Alter von 75 Jahren oder älter oder solchen, die aufgrund von Komorbiditäten nicht für eine intensive Induktionschemotherapie geeignet sind. Das Venetoclax plus Azacitidin-Regime wurde 2020 auch in die AML NCCN-Richtlinien aufgenommen. Während Venetoclax in Kombination mit Demethylierungsmitteln für die Behandlung älterer AML-Patienten empfohlen wird, fehlen derzeit Forschungsdaten für den Einsatz bei jungen AML-Patienten. Die auf der ASH-Jahrestagung 2022 vorgestellten Ergebnisse einer klinischen Phase-II-Studie zur Bewertung von Venetoclax plus Hypomethylierungsmittel bei jungen Erwachsenen mit neu diagnostizierter AML und unerwünschtem ELN-Risiko zeigten eine vollständige Remission mit einer unvollständigen hämatologischen Erholungsrate (CRc) von 78 % nach einer Behandlung Behandlungszyklus mit einer minimalen Resterkrankungsrate (MRD) von 77 %. Nach zwei Behandlungszyklen betrug die CRc-Rate 91,9 % bei einer MRD-Negativitätsrate von 82,3 %. Die CRc-Raten für günstige, mittlere und ungünstige Risikogruppen betrugen 69,6 %, 75,4 % bzw. 61,3 %. Obwohl die Kombination von Venetoclax und Demethylierungsmitteln eine vielversprechende Wirksamkeit gezeigt hat, gibt es immer noch Einschränkungen wie unerwünschte Ereignisse wie Thrombozytopenie (46 %), Übelkeit (44 %), Verstopfung (43 %), Neutropenie (42 %), febrile Neutropenie (42). %), Durchfall (41 %) und Tumorlysesyndrom (TLS) sowie suboptimales Erreichen der MRD-Negativität und Remissionstiefe nach Induktionstherapie.

Der Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktor (G-CSF) wird von fast allen AML-Zellen exprimiert und bindet an seinen Rezeptor G-CSFR. In Voraktivierungsregimen induziert G-CSF Tumorzellen in der Ruhephase (G0/G1), in die proliferative Phase (S-Phase) einzutreten, wodurch die zytotoxische Wirkung von Chemotherapeutika auf Tumorzellen verstärkt, die Wirksamkeit der Chemotherapie verbessert und verringert wird Nebenwirkungen. Eine von Tang Xiaowens Team am First Affiliated Hospital der Soochow University durchgeführte Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von Decitabin (DAC) in Kombination mit HAAG bei der Behandlung neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie zeigte, dass nach einem Zyklus der DAC+HAAG-Induktionstherapie bei 50 Patienten, 48 Patienten (96 %) erreichten eine vollständige Remission (CR)/CR mit unvollständiger Wiederherstellung des Blutbildes (CRp)/CR mit unvollständiger Wiederherstellung des Blutbildes und unvollständiger Wiederherstellung des Knochenmarks (CRi) und 2 Patienten (4 %) erreichten eine teilweise Remission (PR). ). Die mittlere Zeit bis zur Erholung der Zahl der weißen Blutkörperchen, der Blutplättchen und des Hämoglobins betrug 17,5 Tage, 19,0 Tage bzw. 20,0 Tage. Nur 16 % (8/50) und 6 % (3/50) der Patienten erlitten Infektionen und Blutungen vom Grad 3–4, während nicht-hämatologische Toxizitäten hauptsächlich vom Grad 1–2 waren und nach symptomatischer Behandlung verschwanden.

Die Kombination von Venetoclax und hypomethylierenden Wirkstoffen ist der häufigste Ansatz, der synergistisch die Zellapoptose induziert und die MCL-1-Spiegel senkt, wodurch die Resistenz gegen BCL-2-Inhibitoren überwunden wird. Darüber hinaus greift die Kombination in den Energiestoffwechsel von Leukämiezellen ein und zielt auf Leukämiestammzellen ab. Allerdings gibt es derzeit keine Forschung zur Kombination von Azacitidin, Venetoclax und G-CSF. Die Forscher haben eine vorläufige klinische Studie zum VAG-Regime (Azacitidin, Venetoclax und Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor) bei neu diagnostizierter AML durchgeführt, die vielversprechende Ergebnisse gezeigt hat. Wir planen, die Stichprobengröße zu erweitern und den Mechanismus der Abtötung von Tumorzellen weiter zu untersuchen.