联合使用 VAG 治疗 ND-AML 的临床试验方案

本研究是一项单臂、前瞻性、单中心IIb期临床疗效研究，评估阿扎胞苷和维奈托克联合粒细胞集落刺激因子治疗初诊急性髓系白血病（AML）的疗效。

急性髓系白血病（AML）是一种起源于髓系造血干/祖细胞的恶性疾病。 它具有高度侵袭性，患者的生存率非常低。 确诊的AML患者5年生存率约为29%，60岁及以上患者的5年生存率仅为5-15%。 目前，3+7方案是初诊AML患者的一线诱导化疗，约60-80%的年轻患者（<60岁）和40-60%的老年患者（≥60岁）达到完全缓解（CR）。 然而，在接受3+7方案的AML患者中，身体状况较差或细胞遗传学高危的患者预后较差。 因此，需要探索强度较低但仍然有效的新治疗方案。

Venetoclax 是一种口服选择性 Bcl-2 抑制剂。 多项研究和临床试验表明，Venetoclax与去甲基化药物或低剂量阿糖胞苷（LDAC）联合使用具有协同抗肿瘤作用，可在AML患者中实现更高的治疗反应和无病生存率。 VIALE-A 研究结果显示，Venetoclax 加阿扎胞苷 (AZA) 治疗的中位总生存 (OS) 时间为 14.7 个月，而单用阿扎胞苷为 9.6 个月 (P<0.001)。 Venetoclax联合阿扎胞苷的中位缓解持续时间为17.5个月，而单用阿扎胞苷的中位缓解持续时间为13.4个月，CR+CRi率分别为66.4%和28.3%（P<0.001）。 这种组合显着提高了 AML 患者的总体生存率，具有高反应率和良好的安全性。 2020年10月，美国食品药品监督管理局批准Venetoclax联合阿扎胞苷、地西他滨或LDAC用于治疗75岁及以上初诊AML患者或因合并症不适合强化诱导化疗的患者。 Venetoclax加阿扎胞苷方案也被纳入2020年的AML NCCN指南中。 然而，虽然Venetoclax联合去甲基化药物被推荐用于治疗老年AML患者，但目前缺乏其用于年轻AML患者的研究数据。 在 2022 年 ASH 年会上公布的一项 II 期临床试验的结果，评估了 Venetoclax 加低甲基化药物治疗新诊断的 AML 和不良 ELN 风险的年轻人，结果显示，治疗后完全缓解，不完全血液学恢复 (CRc) 率为 78%治疗周期内，微小残留病（MRD）阴性率为77%。 两个周期治疗后，CRc 率为 91.9%，MRD 阴性率为 82.3%。 有利、中等和不利风险组的 CRc 率分别为 69.6%、75.4% 和 61.3%。 尽管Venetoclax和去甲基化药物的组合显示出有希望的疗效，但仍然存在一些局限性，例如不良事件，包括血小板减少症（46%）、恶心（44%）、便秘（43%）、中性粒细胞减少症（42%）、发热性中性粒细胞减少症（42） %）、腹泻（41%）和肿瘤溶解综合征（TLS），以及诱导治疗后 MRD 阴性和缓解深度未达到最佳状态。

粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 几乎在所有 AML 细胞中表达，并与其受体 G-CSFR 结合。 在预激活方案中，G-CSF诱导处于静止期（G0/G1）的肿瘤细胞进入增殖期（S期），增强化疗药物对肿瘤细胞的细胞毒作用，提高化疗疗效，减少不良反应。 苏州大学附属第一医院唐小文团队开展的一项关于地西他滨（DAC）联合HAAG治疗初诊急性髓系白血病的有效性和安全性的研究显示，50例患者接受一个周期的DAC+HAAG诱导治疗后，患者中，48 名患者 (96%) 实现完全缓解 (CR)/血细胞计数不完全恢复的 CR (CRp)/计数不完全恢复和骨髓不完全恢复的 CR (CRi)，2 名患者 (4%) 实现部分缓解 (PR) ）。 白细胞计数、血小板计数和血红蛋白恢复的中位时间分别为 17.5 天、19.0 天和 20.0 天。 仅16%（8/50）和6%（3/50）的患者出现3-4级感染和出血，而非血液学毒性主要为1-2级，对症治疗后可缓解。

Venetoclax 与低甲基化药物联合使用是最常见的方法，可协同诱导细胞凋亡并降低 MCL-1 水平，从而克服对 BCL-2 抑制剂的耐药性。 此外，该组合会干扰白血病细胞的能量代谢并针对白血病干细胞。 然而，目前还没有阿扎胞苷、维奈托克和G-CSF联合的研究。 研究人员对VAG方案（阿扎胞苷、venetoclax和粒细胞集落刺激因子）对新诊断的AML进行了初步临床研究，显示出有希望的结果。 我们计划扩大样本量，进一步研究其杀伤肿瘤细胞的机制。