病的肥満患者および非肥満患者におけるパラセタモール静脈内投与の薬物動態および薬力学。

A. 病的肥満患者および非肥満患者におけるパラセタモールの静脈内投与の薬物動態および薬力学。

研究デザイン: 介入的、層別化、対照化された前向きコホート試験

B. 病的肥満患者はCYP2E1を介したパラセタモールの酸化が増加しており、治療濃度を達成するにはより高い用量が必要であるという仮説。 CYP2E1 活性が高くなると、有毒な NAPQI がより多く生成されます。 NAPQI付加体の濃度は、潜在的な肝臓毒性のバイオマーカーです。 毛細管血液からの容積測定吸収マイクロサンプリング（VAMS）によって確認されるように、非肥満患者と比較して肥満患者の静脈血サンプルでは無効な血漿パラセタモール濃度とより高いNAPQI付加体が見つかることが期待されます。 私たちの結果に基づいて、将来の研究では、毛細管サンプリング法を使用して、肥満におけるより高いパラセタモール用量を調査することができます。

C. 背景:

パラセタモールは依然として肥満患者における非オピオイド鎮痛の基礎となっています。 アセトアミノフェンの現在の推奨用量は、肥満体質に関係なく、成人の用量を1日あたり4gに制限しています。

最近の出版物では、CYP2E1を介したパラセタモール酸化の増加により、病的肥満患者において適切な濃度を達成するにはより高用量のパラセタモールが必要となる可能性があることが示されている（Van Rongen et al. クリン・ファーマキネット。 2016）。

対照的に、CYP2E1 活性の増加は、有毒なパラセタモール代謝物 N-アセチル-p-ベンゾキノン イミン (NAPQI) の生成にもつながります。 NAPQI は、特定の肝臓タンパク質と化合物または付加物を形成します。 NAPQI付加体の濃度は肝障害の程度と相関しており、潜在的な肝毒性のバイオマーカーとみなすことができます。

パラセタモールと NAPQI 付加体の血漿濃度を評価するには、血液サンプリングが必要です。 最近、容積吸収マイクロサンプリング (VAMS) 法が低侵襲サンプリング戦略として利用可能になり、必要な毛細管血液は 10 µl のみで、血液および CSF 中のパラセタモールおよび NAPQI 付加体の定量分析で検証されています。 (Delahaye、Dhont 他、2019)

具体的な目標:

この研究の主要エンドポイントは、パラセタモールとその代謝物の血漿中濃度を測定し、血漿中濃度と比較することにより、パラセタモールとその代謝物の血漿中濃度に関するファン ロンゲンの予測モデルを検証し、30 時間にわたって定常状態段階まで拡張することです。 Van Rongen らのモデルによって予測された濃度。

さらに、静脈血から得られた結果は、指刺し後に VAMS によって得られた結果と比較されます。 VAMS がパラセタモールおよびその NAPQI 付加物の血漿濃度とよく相関する場合、将来の介入研究では、肥満患者および場合によっては他の患者グループにおける高用量のパラセタモールの安全性と有効性をさらに調査するために、患者に優しい VAMS 技術が利用される可能性があります。

この研究の二次評価項目は、パラセタモール投与の30時間前後の肝機能検査、VAS疼痛スコア、外科的脈管指数（SPI）、およびPCIAポンプによって記録されたピリトラミドの消費量である。

方法:

肥満コホート グループは、待機的腹腔鏡下肥満手術を受ける 40 人の肥満患者で構成されます。 腹腔鏡手術はパラセタモールの代謝を変化させる可能性があるため、対照群は腹腔鏡下消化管手術を受ける非肥満患者で構成されます。 両方の研究グループは、パラセタモール代謝における男女差により、平等な男女構成を達成するために階層化されます。

サンプルサイズ:

合計70人の患者（男性対照患者15人、女性対照患者15人、病的肥満男性20人、病的肥満女性20人）。

肥満患者の包含基準：

• BMI > 35 kg.m-2 で腹腔鏡手術を受けている。
• 18歳以上の患者
• ASA 物理分類 II ～ III

対照患者の包含基準：

• 待機的腹腔鏡手術（ニッセン手術、鼠径ヘルニア修復術、腹腔鏡下腸手術および胆嚢摘出術）を受ける18.5≤BMI≤30kg.m-2の患者。
• ASA 物理分類 I ～ III
• 18歳以上の患者

肥満患者と非肥満患者の除外基準:

腎障害 eGFR <30ml/分、肝疾患肝酵素> 3倍の正常値または医療記録に記載された肝病理、ギルベルト・ミューレングラハト症候群の患者、妊娠、過去72時間以内の慢性アルコール摂取またはアルコール使用、薬物治療を受けている患者CYP2E1 および UGT (UDP-グルクロノシルトランスフェラーゼ)、慢性栄養失調、パラセタモール アレルギーに影響を与えることが知られており、30 日間にわたる臨床研究。

手順:

導入後、採血用の 2 番目の静脈カテーテルを 1 番目の静脈ラインの対側腕の太い静脈に配置し、陽圧針コネクターで開存状態を維持します。

パラセタモールの投与量は「標準治療」の一部であり、研究特有の介入ではありません。 すべてのパラセタモールは、容積ポンプを使用して 15 分間かけて投与されます。

T0: 麻酔導入後の標準用量のパラセタモール (2g) の投与、その後最初の投与後 30 時間まで術後 6 時間あたり 1g の IV 投与。

パラセタモールに加えて、患者はイブプロフェンの静脈内投与（8 時間ごとに 600 mg）と、ピリトラミド（1 mg/ml）を含む患者制御の静脈内鎮痛ポンプを受けます。

日常的な監視:

Surgical Pleth Index (SPI) モジュールを使用した非侵襲的血圧 (NIBP)、心電図検査 (ECG)、パルスオキシメトリー (SpO2) (GE-Healthcare)。 SPI 指数は、侵害受容/抗侵害受容間のバランスの尺度です。

最初のグループは、待機的腹腔鏡手術を受ける 40 人の肥満患者で構成されます。 対照群は、腹腔鏡検査によりパラセタモールの代謝が変化する可能性があるため、腹腔鏡下消化管手術を受ける非肥満患者で構成されます。 パラセタモールの代謝における性差により、両グループは同じ性別構成に階層化されます。 すべての患者には同じ用量のパラセタモールが投与されます。 採血用の 2 番目の静脈カテーテルが反対側の腕の太い静脈に配置されます。

肝機能（AST、ALT、プロトロンビン時間[PT]、c-グルタミルトランスペプチダーゼ[c-GT]およびビリルビン）を、パラセタモール投与の30時間前後に評価します（T <0およびT = 30時間）。

静脈血サンプルは次の時点で収集されます。

T = 0分、15分、30分、45分、60分、90分、120分、180分、240分、300分、360分、24時間、24時間15分、25時間30分、27時間、30時間。

VAMS VAMS サンプルは、採取された静​​脈血サンプルとフィンガースティックで採取された毛細管血から生成されます。 T = 0 の場合のみ、毛細管血から VAMS は生成されません。

T = 30 分、60 分、120 分、180 分、360 分、24 時間、15 分、および 30 時間。 (指7本刺し)

さらに、現在の投与計画における鎮痛効果を客観的に評価するために、VAS 疼痛スコアと外科的脈拍指数、および患者制御の静脈内鎮痛ポンプ (PCIA ポンプ) を介したピリトラミドの消費もモニタリングされます。

視覚的アナログスケールと外科的脈拍指数:

VAS 疼痛スコアは、SPI と同時に安静時および運動後 (咳) に測定されます。

VAS T = 180分、240分、300分、360分、24時間、24時間15分、25時間30分、27時間および30時間 SPI T = 180分、240分、300分、360分、24時間、24時間15分、25時間30分、27時間および30時間

24 時間以内に退院し、完全な測定サイクルを完了できない患者は、脱落者とはみなされません。

統計分析

カテゴリデータのフィッシャーの正確検定。 正規分布の連続データの場合: 対応のないスチューデント t 検定または反復測定の rMANOVA。 ノンパラメトリックテストとしてマンホイットニーテストを行い、パラセタモール + 代謝産物の AUC 0-8hr をテストします。 肝機能サンプルを検査するウィルコクソンランクテスト。 アセトアミノフェンと代謝物のデータは、非線形混合効果モデリング NONMEM バージョン 7.2 を使用して分析されます。 Bland-Altman および Passing & Bablok 回帰分析により、テクニック間の一致を確認します。

F. 重要性

この研究で、4g/日のパラセタモールでは治療用血漿パラセタモールレベルに到達するには不十分であることが判明した場合、より高用量のパラセトモールが必要になる可能性があります。 VAMS 法の結果が静脈血サンプルと同等であれば、将来の研究では毛細管サンプルを使用して、高用量のパラセタモールが投与された場合のパラセタモールとその有毒代謝物の濃度を調べることができます。

G. フローチャート

肥満患者の包含基準：

• BMI > 35 kg.m-2 で腹腔鏡下肥満手術を受けている。
• 18歳以上の患者
• ASA 物理分類 II ～ III

対照患者の包含基準：

• 待機的腹腔鏡手術（ニッセン手術、鼠径ヘルニア修復術、腹腔鏡下腸手術および胆嚢摘出術）を受ける18.5≤BMI≤30kg.m-2の患者。
• ASA 物理分類 I ～ III
• 18歳以上の患者