Фармакокинетика и фармакодинамика внутривенного введения парацетамола у пациентов с морбидным ожирением и без него.

А. Фармакокинетика и фармакодинамика парацетамола для внутривенного введения у пациентов с морбидным ожирением и без него.

Дизайн исследования: интервенционное, стратифицированное, контролируемое, проспективное когортное исследование.

B. Гипотеза. У пациентов с морбидным ожирением наблюдается повышенное окисление парацетамола, опосредованное CYP2E1, что требует более высоких доз для достижения терапевтических концентраций. Более высокая активность CYP2E1 будет производить больше токсичного NAPQI. Концентрация аддуктов NAPQI является биомаркером потенциальной печеночной токсичности. Мы ожидаем обнаружить неэффективные концентрации парацетамола в плазме + более высокие аддукты NAPQI в образцах венозной крови пациентов с ожирением по сравнению с пациентами без ожирения, что подтверждено объемным абсорбционным микропробообразованием (VAMS) из капиллярной крови. Основываясь на наших результатах, будущие исследования могут изучить более высокие дозы парацетамола при ожирении с использованием методов отбора проб капилляров.

С. Предыстория:

Парацетамол по-прежнему является краеугольным камнем неопиоидной аналгезии у пациентов с ожирением. Текущие рекомендации по дозировке ацетаминофена ограничивают дозу для взрослых до 4 г в день независимо от конституции тела, страдающей ожирением.

Недавние публикации показали, что для достижения адекватной концентрации у пациентов с морбидным ожирением может потребоваться более высокая доза парацетамола из-за повышенного окисления парацетамола, опосредованного CYP2E1 (Van Rongen et al. Клин Фармакокинет. 2016).

Напротив, повышенная активность CYP2E1 также приведет к выработке токсичного метаболита парацетамола N-ацетил-п-бензохинонимина (NAPQI). NAPQI образует соединения или аддукты со специфическими белками печени. Концентрация аддуктов NAPQI коррелирует со степенью поражения печени и может рассматриваться как биомаркер потенциальной печеночной токсичности.

Взятие крови необходимо для оценки концентрации парацетамола и аддуктов NAPQI в плазме. Недавно метод объемного абсорбционного микроотбора (VAMS) стал доступен как минимально инвазивная стратегия отбора проб, требующая всего 10 мкл капиллярной крови и одобренная для количественного анализа парацетамола и аддуктов NAPQI в крови и спинномозговой жидкости. (Делахай, Дхонт и др., 2019 г.)

Конкретные цели:

Основной конечной целью этого исследования является проверка модели прогнозирования Ван Ронгена концентрации парацетамола и его метаболитов в плазме и продление ее до фазы устойчивого состояния в течение 30 часов путем измерения концентраций парацетамола и его метаболитов в плазме и сравнения их с плазменными концентрациями. концентрации, предсказанные моделью Ван Ронгена и др.

Кроме того, результаты, полученные по венозной крови, будут сравниваться с результатами, полученными с помощью VAMS после протыкания пальца. Если VAMS хорошо коррелирует с концентрацией парацетамола и его аддуктов NAPQI в плазме, в будущих интервенционных исследованиях можно будет использовать удобную для пациентов технологию VAMS с целью дальнейшего изучения безопасности и эффективности более высоких доз парацетамола у пациентов с ожирением и, возможно, в других группах пациентов.

Вторичными конечными точками этого исследования являются функциональные пробы печени до и после 30 часов приема парацетамола, оценка боли по ВАШ, хирургический плетистический индекс (SPI) и потребление пиритрамида, регистрируемое насосом PCIA.

Методы:

Когортная группа, страдающая ожирением, будет состоять из 40 пациентов с ожирением, перенесших плановую лапароскопическую бариатрическую операцию. Контрольная группа будет состоять из пациентов без ожирения, перенесших лапароскопическую операцию на желудочно-кишечном тракте, поскольку лапароскопическая операция может изменить метаболизм парацетамола. обе исследовательские группы будут стратифицированы для достижения равного гендерного состава из-за гендерных различий в метаболизме парацетамола.

Размер выборки:

Всего 70 пациентов (15 пациентов мужского пола, 15 пациентов женского пола, 20 мужчин с морбидным ожирением и 20 женщин с морбидным ожирением).

Критерии включения пациентов с ожирением:

• ИМТ > 35 кг/м2, перенес лапароскопическую операцию.
• Пациенты >18 лет
• Физическая классификация ASA от II до III

Критерии включения для пациентов контрольной группы:

• Пациенты с ИМТ 18,5 ≤ ИМТ ≤ 30 кг/м2, перенесшие плановую лапароскопическую операцию (операция Ниссен, пластика паховой грыжи, лапароскопическая хирургия кишечника и холецистэктомия).
• Физическая классификация ASA от I до III
• Пациенты > 18 лет

Критерии исключения для пациентов с ожирением и без ожирения:

Почечная недостаточность, рСКФ <30 мл/мин, Заболевания печени, ферменты печени > 3X нормальных значений или документированная патология печени в медицинской документации, Пациенты с синдромом Жильбера-Мейленграхта, беременность, Хроническое употребление алкоголя или употребление алкоголя в течение последних 72 часов, Пациенты, получавшие лекарственные препараты известно, что он влияет на CYP2E1 и UGT (UDP-глюкуронозилтрансферазу), Хроническое недоедание, аллергия на парацетамол, Клиническое исследование длилось 30 дней.

Процедуры:

После индукции второй внутривенный катетер для забора крови помещают в крупную вену контралатерального плеча первой внутривенной линии и сохраняют открытым с коннектором иглы положительного давления.

Вводимая доза парацетамола является частью «стандарта лечения», а не вмешательством, специфичным для исследования. Весь парацетамол будет вводиться в течение 15 минут с помощью волюметрического насоса.

Т0: введение стандартной дозы парацетамола (2 г) после индукции анестезии с последующим внутривенным введением 1 г в течение 6 часов после операции в течение 30 часов после первого введения.

В дополнение к парацетамолу пациенты получают внутривенную дозу ибупрофена (600 мг каждые 8 ​​часов) и контролируемую пациентом внутривенную обезболивающую помпу с пиритрамидом (1 мг/мл).

Регулярный мониторинг:

Неинвазивное артериальное давление (НИАД), электрокардиография (ЭКГ), пульсоксиметрия (SpO2) с модулем хирургического плетистического индекса (SPI) (GE-Health care). Индекс SPI является мерой баланса между ноцицепцией/антиноцицепцией.

Первую группу составили 40 пациентов с ожирением, перенесших плановую лапароскопическую операцию. Контрольная группа состоит из пациентов без ожирения, перенесших лапароскопическую операцию на желудочно-кишечном тракте, поскольку лапароскопия может изменить метаболизм парацетамола. Обе группы будут стратифицированы до одинакового гендерного состава из-за гендерных различий в метаболизме парацетамола. все пациенты получают одинаковую дозу парацетамола. второй внутривенный катетер для забора крови устанавливают в крупную вену контралатеральной руки.

Функцию печени (АСТ, АЛТ, протромбиновое время [ПТ], c-глутамилтранспептидаза [c-GT] и билирубин) будут оценивать до и через 30 часов приема парацетамола (Т<0 и Т=30 ч).

Пробы венозной крови берутся в следующие сроки:

Т = 0 минут, 15 минут, 30 минут, 45 минут, 60 минут, 90 минут, 120 минут, 180 минут, 240 минут, 300 минут, 360 минут, 24 часа, 24 часа, 15 минут, 25 часов, 30 минут, 27 часов и 30 часов.

Образцы VAMS VAMS получают из собранных образцов венозной крови и капиллярной крови, полученной из пальца. Только при Т = 0 ВАМС из капиллярной крови не образуются.

Т = 30 минут, 60 минут, 120 минут, 180 минут, 360 минут, 24 часа, 15 минут и 30 часов. (7 уколов пальцев)

Кроме того, будут также контролироваться показатель боли по VAS и индекс Surgical Pleth, а также потребление пиритрамида через управляемую пациентом внутривенную анальгезионную помпу (насос PCIA), чтобы объективно оценить облегчение боли при текущем режиме дозирования.

Визуально-аналоговая шкала и хирургический плетистический индекс:

Оценка боли по ВАШ измеряется в покое и после движения (кашля) одновременно с SPI.

VAS T = 180 минут, 240 минут, 300 минут, 360 минут, 24 часа, 24 часа 15 минут, 25 часов 30 минут, 27 часов и 30 часов SPI T = 180 минут, 240 минут, 300 минут, 360 минут, 24 часа, 24 часа 15 минут, 25 часов 30 минут, 27 часов и 30 часов.

Пациенты, которые выписываются в течение 24 часов и не могут завершить полный цикл измерений, не считаются выбывшими из исследования.

статистический анализ

Точный критерий Фишера для категориальных данных. Для непрерывных данных с нормальным распределением: непарный t-критерий Стьюдента или rMANOVA для повторных измерений. Тест Манна-Уитни как непараметрический тест и для проверки AUC 0–8 часов для парацетамола + метаболитов. Ранговый тест Уилкоксона для проверки проб функции печени. Данные об ацетаминофене и метаболитах анализируются с использованием нелинейного моделирования смешанных эффектов NONMEM версии 7.2. Регрессионный анализ Бланда-Альтмана и Пасинга и Баблока для определения согласия между методами.

F. значение

Если это исследование покажет, что 4 г парацетамола в день недостаточно для достижения терапевтического уровня парацетамола в плазме, тогда могут потребоваться более высокие дозы парацетамола. Если результаты метода VAMS сопоставимы с образцами венозной крови, то в будущих исследованиях можно будет использовать капиллярные образцы для изучения концентраций парацетамола и его токсичных метаболитов при введении более высоких доз парацетамола.

Г. Блок-схема

Критерии включения пациентов с ожирением:

• ИМТ > 35 кг/м2, перенес лапароскопическую бариатрическую операцию.
• Пациенты >18 лет
• Физическая классификация ASA от II до III

Критерии включения для пациентов контрольной группы:

• Пациенты с ИМТ 18,5 ≤ ИМТ ≤ 30 кг/м2, перенесшие плановую лапароскопическую операцию (операция Ниссен, пластика паховой грыжи, лапароскопическая хирургия кишечника и холецистэктомия).
• Физическая классификация ASA от I до III
• Пациенты > 18 лет