Farmacocinética y farmacodinamia del paracetamol intravenoso en pacientes con y no obesidad mórbida.

A. Farmacocinética y farmacodinamia del paracetamol intravenoso en pacientes con obesidad mórbida y no obesos.

Diseño del estudio: ensayo de cohorte prospectivo, intervencionista, estratificado y controlado.

B. Hipótesis: los pacientes con obesidad mórbida tienen una mayor oxidación de paracetamol mediada por CYP2E1, por lo que requieren dosis más altas para alcanzar concentraciones terapéuticas. Una mayor actividad de CYP2E1 producirá más NAPQI tóxico. La concentración de aductos de NAPQI es un biomarcador de posible toxicidad hepática. Esperamos encontrar concentraciones plasmáticas de paracetamol ineficaces + aductos NAPQI más altos en las muestras de sangre venosa de pacientes obesos en comparación con los pacientes no obesos, como lo confirma el micromuestreo de absorción volumétrica (VAMS) de sangre capilar. Según nuestros resultados, estudios futuros pueden explorar dosis más altas de paracetamol en obesos utilizando métodos de muestreo capilar.

C. Antecedentes:

El paracetamol sigue siendo la piedra angular de la analgesia no opioide en el paciente obeso. Las recomendaciones de dosificación actuales para el paracetamol limitan la dosis en adultos a 4 g/día, independientemente de una constitución corporal obesa.

Publicaciones recientes han demostrado que puede ser necesaria una dosis más alta de paracetamol para alcanzar concentraciones adecuadas en pacientes con obesidad mórbida debido al aumento de la oxidación del paracetamol mediada por CYP2E1 (Van Rongen et al. Farmacocineta Clin. 2016).

Por el contrario, el aumento de la actividad de CYP2E1 también conducirá a la producción del metabolito tóxico del paracetamol N-acetil-p-benzoquinona imina (NAPQI). NAPQI forma compuestos o aductos con proteínas hepáticas específicas. La concentración de aductos de NAPQI se correlaciona con el grado de daño hepático y puede considerarse como un biomarcador de posible toxicidad hepática.

Es necesario tomar muestras de sangre para evaluar las concentraciones plasmáticas de paracetamol y los aductos de NAPQI. Recientemente, el método de micromuestreo absorbente volumétrico (VAMS) está disponible como una estrategia de muestreo mínimamente invasiva, que requiere solo 10 µl de sangre capilar y ha sido validado para el análisis cuantitativo de paracetamol y los aductos de NAPQI en sangre y LCR. (Delahaye, Dhont et al.2019)

Objetivos específicos:

El criterio de valoración principal de este estudio es validar el modelo de predicción de Van Rongen sobre la concentración plasmática de paracetamol y sus metabolitos y extenderlo a la fase de estado estacionario durante un período de 30 horas midiendo las concentraciones plasmáticas de paracetamol y sus metabolitos y comparándolas con el plasma. concentraciones predichas por el modelo de Van Rongen et al.

Además, los resultados obtenidos de la sangre venosa se compararán con los resultados obtenidos mediante VAMS después de una punción en el dedo. Si VAMS se correlaciona bien con las concentraciones plasmáticas de paracetamol y sus aductos NAPQI, futuros estudios de intervención pueden utilizar la tecnología VAMS amigable para el paciente en un esfuerzo por investigar más a fondo la seguridad y eficacia de dosis más altas de paracetamol en pacientes obesos y posiblemente en otros grupos de pacientes.

Los criterios de valoración secundarios de este estudio son las pruebas de función hepática antes y después de 30 horas de administración de paracetamol, las puntuaciones de dolor VAS, el índice de pletosis quirúrgica (SPI) y el consumo de piritramida registrado por una bomba PCIA.

Métodos:

El grupo de cohorte de obesos estará formado por 40 pacientes obesos sometidos a cirugía bariátrica laparoscópica electiva. El grupo de control estará formado por pacientes no obesos sometidos a cirugía gastrointestinal laparoscópica porque la cirugía laparoscópica puede alterar el metabolismo del paracetamol. Ambos grupos de estudio se estratificarán para lograr una composición de género equitativa debido a las diferencias de género en el metabolismo del paracetamol.

Tamaño de la muestra:

70 pacientes en total (15 pacientes de control masculinos, 15 pacientes de control femeninos, 20 hombres con obesidad mórbida y 20 mujeres con obesidad mórbida).

Criterios de inclusión para pacientes obesos:

• IMC > 35 kg.m-2 sometidos a cirugía laparoscópica.
• Pacientes >18 años
• Clasificación física ASA II a III

Criterios de inclusión para pacientes control:

• Pacientes 18,5 ≤ IMC ≤ 30 kg.m-2 sometidos a cirugía laparoscópica electiva (procedimiento de Nissen, reparación de hernia inguinal, cirugía intestinal laparoscópica y colecistectomía).
• Clasificación física ASA I a III
• Pacientes > 18 años

Criterios de exclusión para pacientes obesos y no obesos:

Insuficiencia renal eGFR <30ml/min, Enfermedad hepática, enzimas hepáticas > 3X valores normales o patología hepática documentada en la historia clínica, Pacientes con síndrome de Gilbert-Meulengracht, embarazo, Consumo crónico de alcohol o consumo de alcohol en las últimas 72 horas, Pacientes tratados con medicamentos Se sabe que afecta a CYP2E1 y UGT (UDP-glucuronosiltransferasa), desnutrición crónica, alergia al paracetamol, estudio clínico de los últimos 30 días.

Procedimientos:

Después de la inducción, se coloca un segundo catéter intravenoso para tomar muestras de sangre en una vena grande del brazo contralateral de la primera vía intravenosa y se mantiene permeable con un conector de agujas de presión positiva.

La dosis de paracetamol administrada es parte del "estándar de atención" y no es una intervención específica del estudio. Todo el paracetamol se administrará durante 15 minutos con una bomba volumétrica.

T0: administración de dosis estándar de paracetamol (2 g) después de la inducción de la anestesia, seguida de 1 g intravenoso/6 h en el postoperatorio hasta 30 h después de la primera administración.

Además del paracetamol, los pacientes reciben una dosis intravenosa de ibuprofeno (600 mg cada 8 h) y una bomba de analgesia intravenosa controlada por el paciente con piritramida (1 mg/ml).

Monitoreo de rutina:

Presión arterial no invasiva (NIBP), electrocardiografía (ECG), oximetría de pulso (SpO2) con un módulo de índice pletoquirúrgico (SPI) (GE-Health care). El índice SPI es una medida del equilibrio entre nocicepción/antinocicepción.

El primer grupo está formado por 40 pacientes obesos sometidos a cirugía laparoscópica electiva. El grupo de control está formado por pacientes no obesos sometidos a cirugía gastrointestinal laparoscópica porque la laparoscopia puede alterar el metabolismo del paracetamol. Ambos grupos se estratificarán con una composición de género igual debido a las diferencias de género en el metabolismo del paracetamol. todos los pacientes reciben la misma dosis de paracetamol. Se coloca un segundo catéter intravenoso para tomar muestras de sangre en una vena grande del brazo contralateral.

La función hepática (AST, ALT, tiempo de protrombina [PT], c-glutamil transpeptidasa [c-GT] y bilirrubina) se evaluará antes y después de 30 h de administración de paracetamol (T <0 y T = 30 h).

Las muestras de sangre venosa se recolectan en los siguientes momentos:

T = 0min, 15min, 30min, 45min, 60min, 90min, 120min, 180min, 240min, 300min, 360min, 24 horas, 24 horas 15min, 25 horas 30min, 27 horas y 30 horas.

VAMS Las muestras VAMS se generan a partir de la muestra de sangre venosa recolectada y de la sangre capilar obtenida mediante punción en el dedo. Sólo en T = 0 no se producen VAMS a partir de sangre capilar.

T = 30 min, 60 min, 120 min, 180 min, 360 min, 24h 15 min y 30 horas. (7 pinchazos en los dedos)

Además, también se controlarán la puntuación de dolor VAS y el índice de Pleth quirúrgico, así como el consumo de piritramida mediante una bomba de analgesia intravenosa controlada por el paciente (bomba PCIA), para evaluar objetivamente el alivio del dolor en el régimen de dosificación actual.

Escala analógica visual e índice de pletonía quirúrgica:

Las puntuaciones de dolor VAS se miden en reposo y después del movimiento (tos) simultáneamente con el SPI.

VAS T = 180 min, 240 min, 300 min, 360 min, 24 h, 24 h 15, 25 h 30 min, 27 h y 30 h SPI T = 180 min, 240 min, 300 min, 360 min, 24 h, 24 h 15, 25 h 30 min, 27 h y 30 h

Los pacientes que son dados de alta dentro de las 24 horas y no pueden completar el ciclo de medición completo no se consideran abandonos.

análisis estadístico

Prueba exacta de Fisher para datos categóricos. Para datos continuos con distribución normal: prueba t de Student no apareada o rMANOVA para medidas repetidas. Prueba de Mann-Whitney como prueba no paramétrica y para probar el AUC 0-8 h para paracetamol + metabolitos. La prueba de rango de Wilcoxon para analizar muestras de función hepática. Los datos de acetaminofén y metabolitos se analizan utilizando modelos de efectos mixtos no lineales NONMEM versión 7.2. Análisis de regresión de Bland-Altman y Passing & Bablok para concordancia entre técnicas.

F. significado

Si este estudio revela que 4 g/día de paracetamol son insuficientes para alcanzar niveles plasmáticos terapéuticos de paracetamol, entonces podrían ser necesarias dosis más altas de paracetomol. Si los resultados del método VAMS son comparables a las muestras de sangre venosa, los estudios futuros pueden utilizar muestras capilares para explorar las concentraciones de paracetamol y sus metabolitos tóxicos cuando se administran dosis más altas de paracetamol.

G. Diagrama de flujo

Criterios de inclusión para pacientes obesos:

• IMC > 35 kg.m-2 sometidos a cirugía bariátrica laparoscópica.
• Pacientes >18 años
• Clasificación física ASA II a III

Criterios de inclusión para pacientes control:

• Pacientes 18,5 ≤ IMC ≤ 30 kg.m-2 sometidos a cirugía laparoscópica electiva (procedimiento de Nissen, reparación de hernia inguinal, cirugía intestinal laparoscópica y colecistectomía).
• Clasificación física ASA I a III
• Pacientes > 18 años