Az intravénás paracetamol farmakokinetikája és farmakodinámiája kórosan elhízott és nem elhízott betegekben.

A. Az intravénás paracetamol farmakokinetikája és farmakodinamikája kórosan elhízott és nem elhízott betegekben.

Vizsgálatterv: intervenciós, rétegzett, kontrollált, prospektív kohorsz vizsgálat

B. Feltevés, hogy a kórosan elhízott betegeknél megnövekedett a paracetamol CYP2E1 által közvetített oxidációja, ami miatt magasabb dózisra van szükség a terápiás koncentráció eléréséhez. A magasabb CYP2E1 aktivitás több toxikus NAPQI-t termel. A NAPQI adduktumok koncentrációja a potenciális májtoxicitás biomarkere. Azt várjuk, hogy az elhízott betegek vénás vérmintáiban hatástalan plazma paracetamol koncentrációt + magasabb NAPQI adduktokat találunk, mint a nem elhízott betegeknél, amit a kapilláris vérből származó Volumetrikus abszorpciós mikrominta (VAMS) is megerősít. Eredményeink alapján a jövőbeni kutatások kapilláris mintavételi módszerekkel feltárhatják az elhízott betegek magasabb paracetamol dózisát.

C. Háttér:

A paracetamol továbbra is az elhízott betegek nem opioid fájdalomcsillapításának sarokköve. Az acetaminofenre vonatkozó jelenlegi adagolási ajánlások a felnőttek adagját napi 4 g-ra korlátozzák, függetlenül az elhízott testalkattól.

A közelmúltban megjelent publikációk kimutatták, hogy nagyobb dózisú paracetamolra lehet szükség a megfelelő koncentráció eléréséhez kórosan elhízott betegekben a CYP2E1 által közvetített paracetamol fokozott oxidációja miatt (Van Rongen et al. Clin Pharmacokinet. 2016).

Ezzel szemben a megnövekedett CYP2E1 aktivitás a toxikus N-acetil-p-benzokinon-imin (NAPQI) paracetamol metabolit termelődéséhez vezet. A NAPQI vegyületeket vagy adduktokat képez specifikus májfehérjékkel. A NAPQI adduktumok koncentrációja korrelál a májkárosodás mértékével, és a potenciális májtoxicitás biomarkerének tekinthető.

Vérminta szükséges a paracetamol és a NAPQI adduktumok plazmakoncentrációjának értékeléséhez. A közelmúltban a Volumetric Absorptive MicroSampling (VAMS) módszer minimálisan invazív mintavételi stratégiaként vált elérhetővé, mindössze 10 µl kapillárisvért igényel, és validálták a paracetamol és a NAPQI adduktumok mennyiségi elemzésére a vérben és a CSF-ben. (Delahaye, Dhont et al. 2019)

Konkrét célok:

Ennek a vizsgálatnak az elsődleges végpontja a paracetamol és metabolitjainak plazmakoncentrációjára vonatkozó Van Rongen-féle előrejelzési modell validálása, és a paracetamol és metabolitjai plazmakoncentrációjának mérésével és a plazmakoncentrációval való összehasonlításával 30 órán keresztül az egyensúlyi fázisig történő kiterjesztése. a Van Rongen et al. modellje által előrejelzett koncentrációk.

Ezen túlmenően a vénás vérből kapott eredményeket összehasonlítják a VAMS-en keresztül, ujjbegyűzés után kapott eredményekkel. Ha a VAMS jól korrelál a paracetamol és NAPQI adduktumainak plazmakoncentrációjával, a jövőbeni intervenciós vizsgálatok felhasználhatják a betegbarát VAMS technológiát annak érdekében, hogy tovább vizsgálják a nagyobb dózisú paracetamol biztonságosságát és hatékonyságát elhízott betegeknél és esetleg más betegcsoportoknál.

Ennek a vizsgálatnak a másodlagos végpontjai a májfunkciós tesztek a paracetamol beadása előtt és után 30 órával, a VAS fájdalompontszámok, a sebészeti pleth index (SPI) és a piritramid fogyasztása, amelyet PCIA pumpával rögzítettek.

Mód:

Az elhízott kohorsz csoport 40 elhízott betegből áll, akiken elektív laparoszkópos bariátriai műtéten esnek át. A kontrollcsoport nem elhízott, laparoszkópos GI műtéten átesett betegekből áll, mivel a laparoszkópos műtét megváltoztathatja a paracetamol metabolizmusát. mindkét vizsgálati csoport rétegzett lesz, hogy a paracetamol metabolizmusában a nemek közötti különbségek miatt egyenlő nemi összetételt érjünk el.

Minta mérete:

Összesen 70 beteg (15 férfi kontroll beteg, 15 nő kontroll beteg, 20 kórosan elhízott férfi és 20 kórosan elhízott nő).

Az elhízott betegek felvételi feltételei:

• BMI> 35 kg.m-2 laparoszkópos műtét alatt.
• 18 év feletti betegek
• ASA fizikai besorolás II-III

A kontroll betegek felvételi feltételei:

• 18,5 ≤ BMI ≤ 30 kg.m-2 elektív laparoszkópos műtéten áteső betegek (Nissen eljárás, lágyéksérv javítás, laparoszkópos bélműtét és kolecisztektómia).
• ASA fizikai besorolás I-III
• 18 év feletti betegek

Kizárási kritériumok elhízott és nem elhízott betegek számára:

Vesekárosodás eGFR <30 ml/perc, Májbetegség májenzimek > 3x normál érték vagy dokumentált májpatológia a kórlapban, Gilbert-Meulengracht-szindrómás betegek, terhesség, Krónikus alkoholfogyasztás vagy alkoholfogyasztás az elmúlt 72 órában, Gyógyszerrel kezelt betegek ismert, hogy befolyásolja a CYP2E1-et és az UGT-t (UDP-glukuronoziltranszferáz), Krónikus alultápláltság, Paracetamol allergia, Klinikai vizsgálat 30 napig tartó.

Eljárások:

Az indukció után egy második intravénás katétert helyeznek a vérmintavételhez az első intravénás vezeték kontralaterális karjának nagy vénájába, és egy pozitív nyomású tűcsatlakozóval zárják.

A beadott paracetamol dózis az "ápolási standard" része, és nem tanulmányspecifikus beavatkozás. Az összes paracetamolt 15 perc alatt kell beadni volumetrikus pumpával.

T0: standard paracetamol (2g) adagolása az érzéstelenítés beindítása után, majd intravénás 1g/6 óra posztoperatív 30 órával az első beadás után.

A paracetamol mellett a betegek iv. adag ibuprofént (600 mg 8 óránként) és piritramiddal (1 mg/ml) tartalmazó, intravénás fájdalomcsillapító pumpát kapnak.

Rutin megfigyelés:

Non-invazív vérnyomás (NIBP), elektrokardiográfia (EKG), pulzoximetria (SpO2) Surgical Pleth Index (SPI) modullal (GE-Health care). Az SPI index a nocicepció/antinocicepció közötti egyensúly mértéke.

Az első csoport 40 elhízott betegből áll, akiken laparoszkópos műtéten esnek át. A kontrollcsoport nem elhízott, laparoszkópos GI műtéten átesett betegekből áll, mivel a laparoszkópia megváltoztathatja a paracetamol metabolizmusát. A paracetamol metabolizmusában tapasztalható nemek közötti különbségek miatt mindkét csoport egyenlő nemi összetételű lesz. minden beteg azonos adag paracetamolt kap. egy második intravénás katétert vérmintavételhez helyeznek az ellenoldali kar egyik nagy vénájába.

A májfunkciót (AST, ALT, protrombin idő [PT], c-glutamil-transzpeptidáz [c-GT] és bilirubin) a paracetamol beadása előtt és után 30 órával értékeljük (T < 0 és T = 30 óra).

A vénás vérmintákat a következő időpontokban veszik:

T = 0 perc, 15 perc, 30 perc, 45 perc, 60 perc, 90 perc, 120 perc, 180 perc, 240 perc, 300 perc, 360 perc, 24 óra, 24 óra 15 perc, 25 óra 30 perc, 27 óra és 30 óra.

VAMS A VAMS mintákat az összegyűjtött vénás vérmintából és az ujjbegyből vett kapillárisvérből állítják elő. Csak T = 0 esetén nem termelődik VAMS a kapilláris vérből.

T = 30 perc, 60 perc, 120 perc, 180 perc, 360 perc, 24 óra 15 perc és 30 óra. (7 ujjszúrás)

Ezen túlmenően a VAS fájdalompontszámot és a Surgical Pleth indexet, valamint a piritramid fogyasztását a páciens által irányított intravénás fájdalomcsillapító pumpán (PCIA pumpa) is figyelemmel kísérik, hogy objektíven értékeljék a fájdalomcsillapítást a jelenlegi adagolási rendben.

Vizuális analóg skála és sebészeti pleth index:

A VAS fájdalompontszámokat nyugalomban és mozgás után (köhögés) mérik az SPI-vel egyidejűleg.

VAS T = 180 perc, 240 perc, 300 perc, 360 perc, 24 óra, 24 óra 15 perc, 25 óra 30 perc, 27 óra és 30 óra SPI T = 180 perc, 240 perc, 300 perc, 360 perc, 24 óra, 24 óra 15 óra, 30 perc.

Azok a betegek, akiket 24 órán belül hazaengednek, és nem tudják befejezni a teljes mérési ciklust, nem számítanak lemorzsolódásnak.

statisztikai elemzés

Fisher-teszt a kategorikus adatokhoz. Folyamatos, normál eloszlású adatokhoz: párosítatlan tanulói t-teszt vagy rMANOVA ismételt mérésekhez. Mann-Whitney teszt, mint nem-paraméteres teszt, és a paracetamol + metabolitok AUC 0-8 óra vizsgálata. A Wilcoxon rangteszt a májfunkciós minták tesztelésére. Az acetaminofén és a metabolitok adatait a NONMEM 7.2-es verziójának nemlineáris vegyes hatású modellezésével elemezzük. Bland-Altman és Passing & Bablok regressziós elemzés a technikák közötti egyetértés érdekében.

F. jelentősége

Ha ez a vizsgálat azt mutatja, hogy a napi 4 g paracetamol nem elegendő a paracetamol terápiás plazmaszintjének eléréséhez, akkor nagyobb dózisú paracetamolra lehet szükség. Ha a VAMS módszer eredményei összevethetők a vénás vérmintákéval, akkor a jövőbeni vizsgálatok kapilláris minták segítségével feltárhatják a paracetamol és toxikus metabolitjainak koncentrációját nagyobb dózisú paracetamol beadása esetén.

G. Folyamatábra

Az elhízott betegek felvételi feltételei:

• BMI> 35 kg.m-2 laparoszkópos bariátriai műtéten esik át.
• 18 év feletti betegek
• ASA fizikai besorolás II-III

A kontroll betegek felvételi feltételei:

• 18,5 ≤ BMI ≤ 30 kg.m-2 elektív laparoszkópos műtéten áteső betegek (Nissen eljárás, lágyéksérv javítás, laparoszkópos bélműtét és kolecisztektómia).
• ASA fizikai besorolás I-III
• 18 év feletti betegek