Farmakokinetik och farmakodynamik för intravenös paracetamol hos sjukligt feta och icke-överviktiga patienter.

A. Farmakokinetik och farmakodynamik för intravenös paracetamol hos sjukligt feta och icke-överviktiga patienter.

Studiedesign: interventionell, stratifierad, kontrollerad, prospektiv kohortstudie

B. Hypotes sjukligt överviktiga patienter har ökad CYP2E1-medierad oxidation av paracetamol, vilket kräver högre dos för att uppnå terapeutiska koncentrationer. Högre CYP2E1-aktivitet kommer att producera mer av den toxiska NAPQI. Koncentrationen av NAPQI-addukter är en biomarkör för potentiell levertoxicitet. Vi förväntar oss att hitta ineffektiva plasmakoncentrationer av paracetamol + högre NAPQI-addukter i venösa blodprover från överviktiga patienter jämfört med icke-överviktiga patienter, vilket bekräftas av Volumetrisk absorptiv mikroprovtagning (VAMS) från kapillärblod. Baserat på våra resultat kan framtida studier utforska högre paracetamoldosering hos fetma med kapillärprovtagningsmetoder.

C. Bakgrund:

Paracetamol är fortfarande hörnstenen i icke-opioid analgesi hos överviktiga patienter. Aktuella doseringsrekommendationer för paracetamol begränsar vuxendosen till 4g/dag oavsett en fet kroppskonstitution.

Nyligen publicerade publikationer har visat att en högre dos av paracetamol kan krävas för att uppnå adekvata koncentrationer hos sjukligt överviktiga patienter på grund av ökad CYP2E1-medierad oxidation av paracetamol (Van Rongen et al. Clin Pharmacokinet. 2016).

Däremot kommer den ökade CYP2E1-aktiviteten också att leda till produktion av den toxiska paracetamolmetaboliten N-Acetyl-p-bensokinonimin (NAPQI). NAPQI bildar föreningar eller addukter med specifika leverproteiner. Koncentrationen av NAPQI-addukter korrelerar med graden av leverskada och kan betraktas som en biomarkör för potentiell levertoxicitet.

Blodprover behövs för att bedöma plasmakoncentrationer av paracetamol och NAPQI-addukter. Nyligen har metoden Volumetric Absorptive MicroSampling (VAMS) blivit tillgänglig som en minimalt invasiv provtagningsstrategi, som endast kräver 10 µl kapillärblod och har validerats för kvantitativ analys av paracetamol och NAPQI-addukter i blod och CSF. (Delahaye, Dhont et al. 2019)

Specifika mål:

Det primära målet för denna studie är att validera Van Rongens förutsägelsemodell för plasmakoncentrationen av paracetamol och dess metaboliter och utöka den till steady state-fasen under en period av 30 timmar genom att mäta plasmakoncentrationer av paracetamol och dess metaboliter och jämföra dem med plasman. koncentrationer förutsagda av modellen av Van Rongen et al.

Dessutom kommer resultat erhållna från venöst blod att jämföras med resultat erhållna via VAMS efter fingerstick. Om VAMS korrelerar väl med plasmakoncentrationer av paracetamol och dess NAPQI-addukter, kan framtida interventionsstudier använda den patientvänliga VAMS-teknologin i ett försök att ytterligare undersöka säkerheten och effekten av högre doser av paracetamol hos överviktiga patienter och eventuellt andra patientgrupper.

De sekundära effektmåtten för denna studie är leverfunktionstester före och efter 30 timmars paracetamoladministrering, VAS-smärtpoäng, det kirurgiska pleth-indexet (SPI) och konsumtionen av piritramid som registrerats av en PCIA-pump.

Metoder:

Den feta kohorten kommer att bestå av 40 överviktiga patienter som genomgår elektiv laparoskopisk bariatrisk operation. Kontrollgruppen kommer att bestå av icke-överviktiga patienter som genomgår laparoskopisk GI-operation eftersom laparoskopisk kirurgi kan förändra metabolismen av paracetamol. båda studiegrupperna kommer att stratifieras för att uppnå en jämn könssammansättning på grund av könsskillnader i paracetamolmetabolism.

Provstorlek:

70 patienter totalt (15 manliga kontrollpatienter, 15 kvinnliga kontrollpatienter, 20 sjukligt feta män och 20 sjukligt feta kvinnor).

Inklusionskriterier för överviktiga patienter:

• BMI> 35 kg.m-2 genomgår laparoskopisk kirurgi.
• Patienter >18 år gamla
• ASA fysisk klassificering II till III

Inklusionskriterier för kontrollpatienter:

• Patienter 18,5 ≤ BMI ≤ 30 kg.m-2 som genomgår elektiv laparoskopisk kirurgi (Nissen-ingrepp, reparation av ljumskbråck, laparoskopisk tarmkirurgi och kolecystektomi).
• ASA fysisk klassificering I till III
• Patienter > 18 år

Uteslutningskriterier för överviktiga och icke-överviktiga patienter:

Nedsatt njurfunktion eGFR <30ml/min, Leversjukdomar leverenzymer> 3X normala värden eller dokumenterad leverpatologi i journalen, Patienter med Gilbert-Meulengrachts syndrom, graviditet, Kroniskt alkoholintag eller alkoholanvändning inom de senaste 72 timmarna, Patienter som behandlats med läkemedel kända för att påverka CYP2E1 och UGT (UDP-glukuronosyltransferas), Kronisk undernäring, Paracetamolallergi, Klinisk studie senaste 30 dagarna.

Tillvägagångssätt:

Efter induktion placeras en andra intravenös kateter för blodprovtagning i en stor ven i den kontralaterala armen på den första intravenösa ledningen och hålls öppen med en övertrycksnålskontakt

Den administrerade paracetamoldosen är en del av "standarden för vård" och är inte en studiespecifik intervention. All paracetamol kommer att administreras under 15 minuter med en volymetrisk pump.

T0: administrering av standarddos av paracetamol (2 g) efter induktion av anestesi, följt av IV 1 g / 6 timmar postoperativt upp till 30 timmar efter första administrering.

Utöver paracetamol får patienterna en IV-dos av ibuprofen (600 mg var 8:e timme) och en patientkontrollerad intravenös analgesipump med piritramid (1 mg/ml).

Rutinmässig övervakning:

Icke-invasivt blodtryck (NIBP), elektrokardiografi (EKG), pulsoximetri (SpO2) med en Surgical Pleth Index (SPI)-modul (GE-Health care). SPI-index är ett mått på balansen mellan nociception/antinociception.

Den första gruppen består av 40 överviktiga patienter som genomgår elektiv laparoskopisk kirurgi. Kontrollgruppen består av icke-överviktiga patienter som genomgår laparoskopisk GI-operation eftersom laparoskopi kan förändra paracetamolmetabolismen. Båda grupperna kommer att stratifieras till en jämn könssammansättning på grund av könsskillnader i paracetamolmetabolism. alla patienter får samma dos paracetamol. en andra intravenös kateter för blodprovstagning placeras i en stor ven i den kontralaterala armen.

Leverfunktionen (ASAT, ALT, protrombintid [PT], c-glutamyltranspeptidas [c-GT] och bilirubin) kommer att bedömas före och efter 30 timmars paracetamoladministrering (T <0 och T = 30 timmar).

Venösa blodprover tas vid följande tidpunkter:

T = 0 min, 15 min, 30 min, 45 min, 60 min, 90 min, 120 min, 180 min, 240 min, 300 min, 360 min, 24 timmar, 24 timmar 15 min, 25 timmar 30 min, 27 timmar och 30 timmar.

VAMS VAMS-prover genereras från det insamlade venblodprovet och från kapillärblod som erhålls med ett fingerstick. Endast vid T = 0 produceras inga VAMS från kapillärblod.

T = 30 min, 60 min, 120 min, 180 min, 360 min, 24h 15 min och 30 timmar. (7 fingerstick)

Dessutom kommer även VAS-smärtpoäng och Surgical Pleth-index att övervakas, liksom konsumtionen av piritramid via en patientkontrollerad intravenös analgesipump (PCIA-pump), för att objektivt utvärdera smärtlindring i den aktuella doseringsregimen.

Visual Analog Scale and Surgical Pleth Index:

VAS-smärtpoäng mäts i vila och efter rörelse (hosta) samtidigt med SPI.

VAS T = 180min, 240min, 300min, 360min, 24h, 24h15, 25h30min, 27h och 30h SPI T = 180min, 240min, 300min, 360min, 24h, 25h75 och 00min

Patienter som skrivs ut inom 24 timmar och inte kan slutföra hela mätcykeln betraktas inte som avhopp.

statistisk analys

Fishers exakta test för Kategoriska data. För kontinuerliga data med normalfördelning: oparat student-t-test eller rMANOVA för upprepade mätningar. Mann-Whitney test som icke-parametriskt test och för att testa AUC 0-8h för paracetamol + metaboliter. Wilcoxons rangtest för att testa leverfunktionsprover. Paracetamol och metabolitdata analyseras med hjälp av icke-linjära blandade effekter modellering NONMEM version 7.2. Bland-Altman och Passing & Bablok regressionsanalys för överensstämmelse mellan tekniker.

F. betydelse

Om denna studie visar att 4 g/dag paracetamol är otillräckligt för att nå terapeutiska plasmanivåer av paracetamol, kan högre doser av paracetomol behövas. Om resultaten av VAMS-metoden är jämförbara med venösa blodprover, kan framtida studier använda kapillärprover för att utforska koncentrationerna av paracetamol och dess toxiska metaboliter när högre doser av paracetamol administreras.

G. Flödesschema

Inklusionskriterier för överviktiga patienter:

• BMI> 35 kg.m-2 genomgår laparoskopisk bariatrisk operation.
• Patienter >18 år gamla
• ASA fysisk klassificering II till III

Inklusionskriterier för kontrollpatienter:

• Patienter 18,5 ≤ BMI ≤ 30 kg.m-2 som genomgår elektiv laparoskopisk kirurgi (Nissen-ingrepp, reparation av ljumskbråck, laparoskopisk tarmkirurgi och kolecystektomi).
• ASA fysisk klassificering I till III
• Patienter > 18 år