Farmakokinetik og farmakodynamik af intravenøs paracetamol hos sygeligt overvægtige og ikke-overvægtige patienter.

A. Farmakokinetik og farmakodynamik af intravenøs paracetamol hos sygeligt overvægtige og ikke-overvægtige patienter.

Studiedesign: interventionelt, stratificeret, kontrolleret, prospektivt kohorteforsøg

B. Hypotese sygeligt overvægtige patienter har øget CYP2E1-medieret oxidation af paracetamol, hvilket kræver højere dosering for at opnå terapeutiske koncentrationer. Højere CYP2E1-aktivitet vil producere mere af den toksiske NAPQI. Koncentrationen af ​​NAPQI-addukter er en biomarkør for potentiel levertoksicitet. Vi forventer at finde ineffektive plasmaparacetamolkoncentrationer + højere NAPQI-addukter i venøse blodprøver fra overvægtige patienter sammenlignet med de ikke-overvægtige patienter, som bekræftet af volumetrisk absorptiv mikroprøvetagning (VAMS) fra kapillærblod. Baseret på vores resultater kan fremtidige undersøgelser udforske højere paracetamoldosis hos overvægtige ved hjælp af kapillære prøveudtagningsmetoder.

C. Baggrund:

Paracetamol er stadig hjørnestenen i ikke-opioid analgesi hos overvægtige patienter. Nuværende doseringsanbefalinger for acetaminophen begrænser voksendosis til 4g/dag uanset en overvægtig kropsforfatning.

Nylige publikationer har vist, at en højere dosis paracetamol kan være nødvendig for at opnå tilstrækkelige koncentrationer hos sygeligt overvægtige patienter på grund af øget CYP2E1-medieret oxidation af paracetamol (Van Rongen et al. Clin Pharmacokinet. 2016).

I modsætning hertil vil den øgede CYP2E1-aktivitet også føre til produktion af den toksiske paracetamolmetabolit N-Acetyl-p-benzoquinonimin (NAPQI). NAPQI danner forbindelser eller addukter med specifikke leverproteiner. Koncentrationen af ​​NAPQI-addukter korrelerer med graden af ​​leverskade og kan betragtes som en biomarkør for potentiel levertoksicitet.

Blodprøvetagning er nødvendig for at vurdere plasmakoncentrationer af paracetamol og NAPQI-addukter. For nylig er den volumetriske absorberende mikroprøvemetode (VAMS) blevet tilgængelig som en minimalt invasiv prøvetagningsstrategi, der kun kræver 10 µl kapillærblod og er blevet valideret til kvantitativ analyse af paracetamol og NAPQI-addukter i blod og CSF. (Delahaye, Dhont et al. 2019)

Specifikke mål:

Det primære endepunkt for denne undersøgelse er at validere Van Rongens forudsigelsesmodel for plasmakoncentration af paracetamol og dets metabolitter og udvide den til steady state fase over en periode på 30 timer ved at måle plasmakoncentrationer af paracetamol og dets metabolitter og sammenligne dem med plasmaet koncentrationer forudsagt af modellen af ​​Van Rongen et al.

Desuden vil resultater opnået fra venøst ​​blod blive sammenlignet med resultater opnået via VAMS efter fingerstik. Hvis VAMS korrelerer godt med plasmakoncentrationer af paracetamol og dets NAPQI-addukter, kan fremtidige interventionsstudier bruge den patientvenlige VAMS-teknologi i et forsøg på yderligere at undersøge sikkerheden og effektiviteten af ​​højere doser af paracetamol hos overvægtige patienter og muligvis andre patientgrupper.

De sekundære endepunkter i denne undersøgelse er leverfunktionstest før og efter 30 timers paracetamol-administration, VAS-smerteresultaterne, det kirurgiske pleth-indeks (SPI) og forbruget af piritramid som registreret af en PCIA-pumpe.

Metoder:

Den overvægtige kohorte vil bestå af 40 overvægtige patienter, der gennemgår elektiv laparoskopisk bariatrisk kirurgi. Kontrolgruppen vil bestå af ikke-overvægtige patienter, der skal gennemgå laparoskopisk GI-operation, fordi laparoskopisk kirurgi kan ændre metabolismen af ​​paracetamol. begge undersøgelsesgrupper vil blive stratificeret for at opnå en ligelig kønssammensætning på grund af kønsforskelle i paracetamol metabolisme.

Prøvestørrelse:

70 patienter i alt (15 mandlige kontrolpatienter, 15 kvindelige kontrolpatienter, 20 sygeligt overvægtige mænd og 20 sygeligt overvægtige kvinder).

Inklusionskriterier for overvægtige patienter:

• BMI> 35 kg.m-2 under laparoskopisk kirurgi.
• Patienter >18 år
• ASA fysisk klassificering II til III

Inklusionskriterier for kontrolpatienter:

• Patienter 18,5 ≤ BMI ≤ 30 kg.m-2, der gennemgår elektiv laparoskopisk kirurgi (Nissen-procedure, lyskebrokreparation, laparoskopisk tarmkirurgi og kolecystektomi).
• ASA fysisk klassifikation I til III
• Patienter > 18 år

Eksklusionskriterier for overvægtige og ikke-overvægtige patienter:

Nedsat nyrefunktion eGFR <30ml/min, Leversygdomme leverenzymer> 3X normale værdier eller dokumenteret leverpatologi i journalen, Patienter med Gilbert-Meulengracht syndrom, graviditet, Kronisk alkoholindtagelse eller alkoholforbrug inden for de sidste 72 timer, Patienter behandlet med lægemidler kendt for at påvirke CYP2E1 og UGT (UDP-glucuronosyltransferase), Kronisk underernæring, Paracetamolallergi, Klinisk undersøgelse sidste 30 dage.

Procedurer:

Efter induktion anbringes et andet intravenøst ​​kateter til blodprøvetagning i en stor vene i den kontralaterale arm af den første intravenøse ledning og holdes åben med et positivt tryk nålestik

Den indgivne paracetamoldosis er en del af "standarden for pleje" og er ikke en undersøgelsesspecifik intervention. Al paracetamol vil blive administreret over 15 minutter med en volumetrisk pumpe.

T0: administration af standard paracetamol (2g) dosis efter induktion af anæstesi, efterfulgt af IV 1g / 6 timer postoperativt op til 30 timer efter første administration.

Ud over paracetamol får patienterne en IV-dosis af ibuprofen (600 mg hver 8. time) og en patientstyret intravenøs analgesipumpe med piritramid (1 mg/ml).

Rutinemæssig overvågning:

Ikke-invasivt blodtryk (NIBP), elektrokardiografi (EKG), pulsoximetri (SpO2) med et Surgical Pleth Index (SPI) modul (GE-Health care). SPI-indekset er et mål for balancen mellem nociception/antinociception.

Den første gruppe består af 40 overvægtige patienter, der gennemgår elektiv laparoskopisk kirurgi. Kontrolgruppen består af ikke-overvægtige patienter, der gennemgår laparoskopisk GI-operation, fordi laparoskopi kan ændre paracetamol-metabolismen. Begge grupper vil blive stratificeret til en ligelig kønssammensætning på grund af kønsforskelle i paracetamolmetabolisme. alle patienter får den samme dosis paracetamol. et andet intravenøst ​​kateter til blodprøvetagning placeres i en stor vene i den kontralaterale arm.

Leverfunktion (AST, ALT, protrombintid [PT], c-glutamyltranspeptidase [c-GT] og bilirubin) vil blive vurderet før og efter 30 timers paracetamoladministration (T <0 og T = 30 timer).

Venøse blodprøver udtages på følgende tidspunkter:

T = 0 min, 15 min, 30 min, 45 min, 60 min, 90 min, 120 min, 180 min, 240 min, 300 min, 360 min, 24 timer, 24 timer 15 min, 25 timer 30 min, 27 timer og 30 timer.

VAMS VAMS-prøver genereres fra den indsamlede venøse blodprøve og fra kapillærblod opnået med en fingerstik. Kun ved T = 0 produceres der ingen VAMS fra kapillærblod.

T = 30 min, 60 min, 120 min, 180 min, 360 min, 24h 15 min og 30 timer. (7 fingerstik)

Derudover vil VAS smertescore og Surgical Pleth indeks også blive monitoreret, samt forbruget af piritramid via en patientstyret intravenøs analgesipumpe (PCIA pumpe), for objektivt at vurdere smertelindring i det aktuelle doseringsregime.

Visual Analog Scale and Surgical Pleth Index:

VAS smertescore måles i hvile og efter bevægelse (hoste) samtidig med SPI.

VAS T = 180 min., 240 min., 300 min., 360 min.

Patienter, der udskrives inden for 24 timer og ikke kan fuldføre den fulde målecyklus, betragtes ikke som frafald.

statistisk analyse

Fisher eksakt test for kategoriske data. For kontinuerlige data med normalfordeling: uparret elev t-test eller rMANOVA for gentagne målinger. Mann-Whitney test som ikke-parametrisk test og for at teste AUC 0-8 timer for paracetamol + metabolitter. Wilcoxon rangtesten til at teste leverfunktionsprøver. Acetaminophen og metabolitdata analyseres ved hjælp af ikke-lineære blandede effekter modellering NONMEM version 7.2. Bland-Altman og Passing & Bablok regressionsanalyse for overensstemmelse mellem teknikker.

F. betydning

Hvis denne undersøgelse afslører, at 4 g/dag paracetamol er utilstrækkeligt til at nå terapeutiske plasmaniveauer af paracetamol, kan det være nødvendigt med højere doser af paracetomol. Hvis resultaterne af VAMS-metoden er sammenlignelige med de venøse blodprøver, kan fremtidige undersøgelser bruge kapillærprøver til at undersøge koncentrationerne af paracetamol og dets toksiske metabolitter, når højere doser af paracetamol administreres.

G. Flowchart

Inklusionskriterier for overvægtige patienter:

• BMI> 35 kg.m-2 under laparoskopisk fedmekirurgi.
• Patienter >18 år
• ASA fysisk klassificering II til III

Inklusionskriterier for kontrolpatienter:

• Patienter 18,5 ≤ BMI ≤ 30 kg.m-2, der gennemgår elektiv laparoskopisk kirurgi (Nissen-procedure, lyskebrokreparation, laparoskopisk tarmkirurgi og kolecystektomi).
• ASA fysisk klassifikation I til III
• Patienter > 18 år