Farmacocinetica e farmacodinamica del paracetamolo per via endovenosa in pazienti patologicamente obesi e non obesi.

A. Farmacocinetica e farmacodinamica del paracetamolo per via endovenosa in pazienti patologicamente obesi e non obesi.

Disegno dello studio: studio di coorte interventistico, stratificato, controllato, prospettico

B. Ipotesi che i pazienti patologicamente obesi abbiano un'aumentata ossidazione del paracetamolo mediata dal CYP2E1, richiedendo un dosaggio più elevato per raggiungere concentrazioni terapeutiche. Una maggiore attività del CYP2E1 produrrà una maggiore quantità di NAPQI tossico. La concentrazione di addotti NAPQI è un biomarcatore di potenziale tossicità epatica. Ci aspettiamo di trovare concentrazioni plasmatiche di paracetamolo inefficaci + addotti NAPQI più elevati nei campioni di sangue venoso di pazienti obesi rispetto ai pazienti non obesi, come confermato dal microcampionamento volumetrico assorbente (VAMS) dal sangue capillare. Sulla base dei nostri risultati, studi futuri possono esplorare un dosaggio più elevato di paracetamolo negli obesi utilizzando metodi di campionamento capillare.

C. Contesto:

Il paracetamolo è ancora la pietra angolare dell’analgesia non oppioide nel paziente obeso. Le attuali raccomandazioni sul dosaggio del paracetamolo limitano la dose per gli adulti a 4 g/die indipendentemente dalla costituzione corporea obesa.

Pubblicazioni recenti hanno dimostrato che può essere necessaria una dose più elevata di paracetamolo per raggiungere concentrazioni adeguate nei pazienti patologicamente obesi a causa dell’aumentata ossidazione del paracetamolo mediata dal CYP2E1 (Van Rongen et al. Clin Pharmacokinet. 2016).

Al contrario, l’aumentata attività del CYP2E1 porterà anche alla produzione del metabolita tossico del paracetamolo N-acetil-p-benzochinone immina (NAPQI). NAPQI forma composti o addotti con specifiche proteine ​​epatiche. La concentrazione di addotti NAPQI è correlata al grado di danno epatico e può essere considerata un biomarker di potenziale tossicità epatica.

Il prelievo di sangue è necessario per valutare le concentrazioni plasmatiche di paracetamolo e degli addotti NAPQI. Recentemente, il metodo Volumetric Absorptive MicroSampling (VAMS) è diventato disponibile come strategia di campionamento minimamente invasiva, richiedendo solo 10 µl di sangue capillare ed è stato convalidato per l'analisi quantitativa del paracetamolo e degli addotti NAPQI nel sangue e nel liquido cerebrospinale. (Delahaye, Dhont et al. 2019)

Obiettivi specifici:

L'endpoint primario di questo studio è convalidare il modello predittivo di Van Rongen sulla concentrazione plasmatica di paracetamolo e dei suoi metaboliti ed estenderlo alla fase stazionaria per un periodo di 30 ore misurando le concentrazioni plasmatiche di paracetamolo e dei suoi metaboliti e confrontandole con quelle plasmatiche. concentrazioni previste dal modello di Van Rongen et al.

Inoltre, i risultati ottenuti dal sangue venoso verranno confrontati con i risultati ottenuti tramite VAMS dopo puntura del dito. Se VAMS si correla bene con le concentrazioni plasmatiche di paracetamolo e dei suoi addotti NAPQI, futuri studi interventistici potrebbero utilizzare la tecnologia VAMS a misura di paziente nel tentativo di indagare ulteriormente la sicurezza e l’efficacia di dosi più elevate di paracetamolo nei pazienti obesi e possibilmente in altri gruppi di pazienti.

Gli endpoint secondari di questo studio sono i test di funzionalità epatica prima e dopo 30 ore di somministrazione di paracetamolo, i punteggi del dolore VAS, l'indice di pletismografia chirurgica (SPI) e il consumo di piritramide registrato da una pompa PCIA.

Metodi:

Il gruppo di coorte obesi sarà composto da 40 pazienti obesi sottoposti a chirurgia bariatrica laparoscopica elettiva. Il gruppo di controllo sarà costituito da pazienti non obesi sottoposti a chirurgia laparoscopica gastrointestinale poiché la chirurgia laparoscopica può alterare il metabolismo del paracetamolo. entrambi i gruppi di studio saranno stratificati per ottenere una composizione di genere uguale a causa delle differenze di genere nel metabolismo del paracetamolo.

Dimensione del campione:

70 pazienti in totale (15 pazienti di controllo di sesso maschile, 15 pazienti di controllo di sesso femminile, 20 uomini patologicamente obesi e 20 donne patologicamente obese).

Criteri di inclusione per i pazienti obesi:

• BMI> 35 kg.m-2 sottoposti a chirurgia laparoscopica.
• Pazienti >18 anni
• Classificazione fisica ASA da II a III

Criteri di inclusione per i pazienti di controllo:

• Pazienti 18,5 ≤ BMI ≤ 30 kg.m-2 sottoposti a chirurgia laparoscopica elettiva (procedura di Nissen, riparazione dell'ernia inguinale, chirurgia laparoscopica dell'intestino e colecistectomia).
• Classificazione fisica ASA da I a III
• Pazienti > 18 anni

Criteri di esclusione per pazienti obesi e non obesi:

Compromissione renale eGFR <30ml/min, Malattia epatica enzimi epatici > 3 volte i valori normali o patologia epatica documentata in cartella clinica, Pazienti con sindrome di Gilbert-Meulengracht, gravidanza, Assunzione cronica di alcol o uso di alcol nelle ultime 72 ore, Pazienti trattati con farmaci noto per influenzare CYP2E1 e UGT (UDP-glucuronosiltransferasi), Malnutrizione cronica, Allergia al paracetamolo, Studio clinico degli ultimi 30 giorni.

Procedure:

Dopo l'induzione, un secondo catetere endovenoso per il prelievo di sangue viene posizionato in una grande vena del braccio controlaterale della prima linea endovenosa e mantenuto pervio con un connettore per aghi a pressione positiva

La dose di paracetamolo somministrata fa parte dello "standard di cura" e non è un intervento specifico dello studio. Tutto il paracetamolo verrà somministrato nell'arco di 15 minuti con una pompa volumetrica.

T0: somministrazione di una dose standard di paracetamolo (2 g) dopo l'induzione dell'anestesia, seguita da 1 g/6 ore per via endovenosa dopo l'intervento fino a 30 ore dopo la prima somministrazione.

Oltre al paracetamolo, i pazienti ricevono una dose endovenosa di ibuprofene (600 mg ogni 8 ore) e una pompa analgesica endovenosa controllata dal paziente con piritramide (1 mg/ml).

Monitoraggio di routine:

Pressione arteriosa non invasiva (NIBP), elettrocardiografia (ECG), pulsossimetria (SpO2) con modulo Surgical Pleth Index (SPI) (GE-Health care). L'indice SPI è una misura dell'equilibrio tra nocicezione/antinocicezione.

Il primo gruppo è composto da 40 pazienti obesi sottoposti a chirurgia laparoscopica elettiva. Il gruppo di controllo è costituito da pazienti non obesi sottoposti a chirurgia gastrointestinale laparoscopica poiché la laparoscopia può alterare il metabolismo del paracetamolo. Entrambi i gruppi saranno stratificati in modo da avere una composizione di genere uguale a causa delle differenze di genere nel metabolismo del paracetamolo. tutti i pazienti ricevono la stessa dose di paracetamolo. un secondo catetere endovenoso per il prelievo di sangue viene posizionato in una grande vena del braccio controlaterale.

La funzionalità epatica (AST, ALT, tempo di protrombina [PT], c-glutamil transpeptidasi [c-GT] e bilirubina) sarà valutata prima e dopo 30 ore di somministrazione di paracetamolo (T <0 e T = 30 ore).

I campioni di sangue venoso vengono raccolti nei seguenti orari:

T = 0min, 15min, 30min, 45min, 60min, 90min, 120min, 180min, 240min, 300min, 360min, 24 ore, 24 ore 15min, 25 ore 30min, 27 ore e 30 ore.

VAMS I campioni VAMS vengono generati dal campione di sangue venoso raccolto e dal sangue capillare ottenuto mediante pungidito. Solo a T = 0 non vengono prodotti VAMS dal sangue capillare.

T = 30 min, 60 min, 120 min, 180 min, 360 min, 24 ore 15 min e 30 ore. (7 punture sul dito)

Inoltre, verranno monitorati anche il punteggio del dolore VAS e l’indice Surgical Pleth, nonché il consumo di piritramide tramite una pompa per analgesia endovenosa controllata dal paziente (pompa PCIA), per valutare oggettivamente il sollievo dal dolore nell’attuale regime di dosaggio.

Scala analogica visiva e indice pletico chirurgico:

I punteggi del dolore VAS vengono misurati a riposo e dopo il movimento (tosse) contemporaneamente all'SPI.

VAS T = 180min, 240min, 300min, 360min, 24h, 24h15, 25h30min, 27h e 30h SPI T = 180min, 240min, 300min, 360min, 24h, 24h15, 25h30min, 27h e 30h

I pazienti che vengono dimessi entro 24 ore e non possono completare l'intero ciclo di misurazioni non sono considerati abbandoni.

analisi statistica

Test esatto di Fisher per dati categoriali. Per dati continui con distribuzione normale: test t di Student non accoppiato o rMANOVA per misure ripetute. Test di Mann-Whitney come test non parametrico e per testare l'AUC 0-8 ore per paracetamolo + metaboliti. Il test dei gradi di Wilcoxon per testare campioni di funzionalità epatica. I dati sul paracetamolo e sui metaboliti vengono analizzati utilizzando il modello a effetti misti non lineari NONMEM versione 7.2. Analisi di regressione di Bland-Altman e Passing & Bablok per l'accordo tra le tecniche.

F. significato

Se questo studio rivelasse che 4 g/die di paracetamolo non sono sufficienti per raggiungere i livelli plasmatici terapeutici di paracetamolo, potrebbero essere necessarie dosi più elevate di paracetamolo. Se i risultati del metodo VAMS saranno paragonabili ai campioni di sangue venoso, gli studi futuri potranno utilizzare campioni capillari per esplorare le concentrazioni di paracetamolo e dei suoi metaboliti tossici quando vengono somministrate dosi più elevate di paracetamolo.

G. Diagramma di flusso

Criteri di inclusione per i pazienti obesi:

• BMI> 35 kg.m-2 sottoposti a chirurgia bariatrica laparoscopica.
• Pazienti >18 anni
• Classificazione fisica ASA da II a III

Criteri di inclusione per i pazienti di controllo:

• Pazienti 18,5 ≤ BMI ≤ 30 kg.m-2 sottoposti a chirurgia laparoscopica elettiva (procedura di Nissen, riparazione dell'ernia inguinale, chirurgia laparoscopica dell'intestino e colecistectomia).
• Classificazione fisica ASA da I a III
• Pazienti > 18 anni