Farmakokinetikk og farmakodynamikk av intravenøs paracetamol hos sykelig overvektige og ikke-overvektige pasienter.

A. Farmakokinetikk og farmakodynamikk av intravenøs paracetamol hos sykelig overvektige og ikke-overvektige pasienter.

Studiedesign: intervensjonell, stratifisert, kontrollert, prospektiv kohortstudie

B. Hypotese sykelig overvektige pasienter har økt CYP2E1-mediert oksidasjon av paracetamol, noe som krever høyere dosering for å oppnå terapeutiske konsentrasjoner. Høyere CYP2E1-aktivitet vil produsere mer av den giftige NAPQI. Konsentrasjonen av NAPQI-addukter er en biomarkør for potensiell levertoksisitet. Vi forventer å finne ineffektive plasmaparacetamolkonsentrasjoner + høyere NAPQI-addukter i venøse blodprøver fra overvektige pasienter sammenlignet med ikke-overvektige pasienter, som bekreftet av volumetrisk absorptiv mikroprøvetaking (VAMS) fra kapillærblod. Basert på våre resultater kan fremtidige studier utforske høyere paracetamoldosering hos overvektige ved bruk av kapillære prøvetakingsmetoder.

C. Bakgrunn:

Paracetamol er fortsatt hjørnesteinen i ikke-opioid analgesi hos overvektige pasienter. Gjeldende doseringsanbefalinger for paracetamol begrenser voksendosen til 4g/dag uavhengig av en overvektig kroppskonstitusjon.

Nyere publikasjoner har vist at en høyere dose paracetamol kan være nødvendig for å oppnå tilstrekkelige konsentrasjoner hos sykelig overvektige pasienter på grunn av økt CYP2E1-mediert oksidasjon av paracetamol (Van Rongen et al. Clin Pharmacokinet. 2016).

I motsetning til dette vil den økte CYP2E1-aktiviteten også føre til produksjon av den toksiske paracetamolmetabolitten N-Acetyl-p-benzokinoneimin (NAPQI). NAPQI danner forbindelser eller addukter med spesifikke leverproteiner. Konsentrasjonen av NAPQI-addukter korrelerer med graden av leverskade og kan betraktes som en biomarkør for potensiell levertoksisitet.

Blodprøvetaking er nødvendig for å vurdere plasmakonsentrasjoner av paracetamol og NAPQI-addukter. Nylig har den Volumetric Absorptive MicroSampling (VAMS)-metoden blitt tilgjengelig som en minimalt invasiv prøvetakingsstrategi, som krever bare 10 µl kapillærblod og har blitt validert for kvantitativ analyse av paracetamol og NAPQI-addukter i blod og CSF. (Delahaye, Dhont et al. 2019)

Spesifikke mål:

Det primære endepunktet for denne studien er å validere Van Rongens prediksjonsmodell for plasmakonsentrasjon av paracetamol og dets metabolitter og utvide den til steady state fase over en periode på 30 timer ved å måle plasmakonsentrasjoner av paracetamol og dets metabolitter og sammenligne dem med plasma konsentrasjoner forutsagt av modellen av Van Rongen et al.

I tillegg vil resultater oppnådd fra veneblod sammenlignes med resultater oppnådd via VAMS etter fingerstikk. Hvis VAMS korrelerer godt med plasmakonsentrasjoner av paracetamol og dets NAPQI-addukter, kan fremtidige intervensjonsstudier bruke den pasientvennlige VAMS-teknologien i et forsøk på å undersøke sikkerheten og effekten av høyere doser paracetamol hos overvektige pasienter og muligens andre pasientgrupper.

De sekundære endepunktene for denne studien er leverfunksjonstester før og etter 30 timer med paracetamoladministrasjon, VAS-smerteskårene, den kirurgiske pleth-indeksen (SPI) og forbruket av piritramid som registrert av en PCIA-pumpe.

Metoder:

Den overvektige kohortgruppen vil bestå av 40 overvektige pasienter som gjennomgår elektiv laparoskopisk fedmekirurgi. Kontrollgruppen vil bestå av ikke-overvektige pasienter som gjennomgår laparoskopisk GI-operasjon fordi laparoskopisk kirurgi kan endre metabolismen av paracetamol. begge studiegruppene vil bli stratifisert for å oppnå lik kjønnssammensetning på grunn av kjønnsforskjeller i paracetamolmetabolisme.

Eksempelstørrelse:

70 pasienter totalt (15 mannlige kontrollpasienter, 15 kvinnelige kontrollpasienter, 20 sykelig overvektige menn og 20 sykelig overvektige kvinner).

Inkluderingskriterier for overvektige pasienter:

• BMI> 35 kg.m-2 under laparoskopisk kirurgi.
• Pasienter >18 år
• ASA fysisk klassifisering II til III

Inklusjonskriterier for kontrollpasienter:

• Pasienter 18,5 ≤ BMI ≤ 30 kg.m-2 som gjennomgår elektiv laparoskopisk kirurgi (Nissen-prosedyre, lyskebrokkreparasjon, laparoskopisk tarmkirurgi og kolecystektomi).
• ASA fysisk klassifisering I til III
• Pasienter > 18 år

Eksklusjonskriterier for overvektige og ikke-overvektige pasienter:

Nedsatt nyrefunksjon eGFR <30ml/min, Leversykdom leverenzymer> 3X normale verdier eller dokumentert leverpatologi i journalen, Pasienter med Gilbert-Meulengracht syndrom, graviditet, Kronisk alkoholinntak eller alkoholbruk innen de siste 72 timer, Pasienter behandlet med legemidler kjent for å påvirke CYP2E1 og UGT (UDP-glukuronosyltransferase), kronisk underernæring, paracetamolallergi, klinisk studie siste 30 dager.

Prosedyrer:

Etter induksjon plasseres et andre intravenøst ​​kateter for blodprøvetaking i en stor vene av den kontralaterale armen til den første intravenøse ledningen og holdes åpen med en kontakt med positivt trykknåler

Den administrerte paracetamoldosen er en del av "standarden for omsorg" og er ikke en studiespesifikk intervensjon. All paracetamol vil bli administrert over 15 minutter med en volumetrisk pumpe.

T0: administrering av standard paracetamol (2g) dose etter induksjon av anestesi, etterfulgt av IV 1g / 6 timer postoperativt opptil 30 timer etter første administrering.

I tillegg til paracetamol får pasientene en IV-dose av ibuprofen (600 mg hver 8. time) og en pasientkontrollert intravenøs analgesipumpe med piritramid (1 mg/ml).

Rutinemessig overvåking:

Ikke-invasivt blodtrykk (NIBP), elektrokardiografi (EKG), pulsoksymetri (SpO2) med en Surgical Pleth Index (SPI)-modul (GE-Health care). SPI-indeksen er et mål på balansen mellom nocisepsjon/antinocisepsjon.

Den første gruppen består av 40 overvektige pasienter som gjennomgår elektiv laparoskopisk kirurgi. Kontrollgruppen består av ikke-overvektige pasienter som gjennomgår laparoskopisk GI-operasjon fordi laparoskopi kan endre paracetamolmetabolismen. Begge grupper vil bli stratifisert til lik kjønnssammensetning på grunn av kjønnsforskjeller i paracetamolmetabolisme. alle pasienter får samme dose paracetamol. et andre intravenøst ​​kateter for blodprøvetaking plasseres i en stor vene i den kontralaterale armen.

Leverfunksjon (ASAT, ALT, protrombintid [PT], c-glutamyltranspeptidase [c-GT] og bilirubin) vil bli vurdert før og etter 30 timer med paracetamoladministrasjon (T <0 og T = 30 timer).

Venøse blodprøver tas på følgende tidspunkter:

T = 0 min, 15 min, 30 min, 45 min, 60 min, 90 min, 120 min, 180 min, 240 min, 300 min, 360 min, 24 timer, 24 timer 15 min, 25 timer 30 min, 27 timer og 30 timer.

VAMS VAMS-prøver genereres fra den innsamlede venøse blodprøven og fra kapillærblod oppnådd med en fingerstikk. Bare ved T = 0 produseres ingen VAMS fra kapillærblod.

T = 30 min, 60 min, 120 min, 180 min, 360 min, 24t 15 min og 30 timer. (7 fingerstikk)

I tillegg vil VAS-smerteskåren og Surgical Pleth-indeksen også overvåkes, samt forbruket av piritramid via en pasientkontrollert intravenøs analgesipumpe (PCIA-pumpe), for objektivt å evaluere smertelindring i gjeldende doseringsregime.

Visual Analog Scale and Surgical Pleth Index:

VAS smerteskåre måles i hvile og etter bevegelse (hoste) samtidig med SPI.

VAS T = 180 min, 240 min, 300 min, 360 min, 24 t, 24 t 15, 25 t 30 min, 27 t og 30 t SPI T = 180 min, 240 min, 300 min, 360 min, 24 t, 24 t 30 og 0, 30 min

Pasienter som skrives ut innen 24 timer og ikke kan fullføre hele målesyklusen, anses ikke som frafall.

statistisk analyse

Fisher eksakt test for kategoriske data. For kontinuerlige data med normalfordeling: uparet student t-test eller rMANOVA for gjentatte mål. Mann-Whitney test som ikke-parametrisk test og for å teste AUC 0-8 timer for paracetamol + metabolitter. Wilcoxon-rangtesten for å teste leverfunksjonsprøver. Paracetamol og metabolittdata analyseres ved bruk av ikke-lineære blandede effekter modellering NONMEM versjon 7.2. Bland-Altman og Passing & Bablok regresjonsanalyse for samsvar mellom teknikker.

F. betydning

Hvis denne studien viser at 4 g/dag paracetamol er utilstrekkelig for å nå terapeutiske plasmanivåer av paracetamol, kan det være nødvendig med høyere doser paracetomol. Hvis resultatene av VAMS-metoden er sammenlignbare med venøse blodprøver, kan fremtidige studier bruke kapillærprøver til å utforske konsentrasjonene av paracetamol og dets giftige metabolitter når høyere doser av paracetamol administreres.

G. Flytskjema

Inkluderingskriterier for overvektige pasienter:

• BMI> 35 kg.m-2 under laparoskopisk fedmekirurgi.
• Pasienter >18 år
• ASA fysisk klassifisering II til III

Inklusjonskriterier for kontrollpasienter:

• Pasienter 18,5 ≤ BMI ≤ 30 kg.m-2 som gjennomgår elektiv laparoskopisk kirurgi (Nissen-prosedyre, lyskebrokkreparasjon, laparoskopisk tarmkirurgi og kolecystektomi).
• ASA fysisk klassifisering I til III
• Pasienter > 18 år