Farmakokinetyka i farmakodynamika dożylnego paracetamolu u pacjentów chorobliwie otyłych i nieotyłych.

A. Farmakokinetyka i farmakodynamika dożylnego paracetamolu u pacjentów chorobliwie otyłych i nieotyłych.

Projekt badania: interwencyjne, warstwowe, kontrolowane, prospektywne badanie kohortowe

B. Hipoteza U pacjentów chorobliwie otyłych występuje zwiększone utlenianie paracetamolu za pośrednictwem CYP2E1, co wymaga wyższych dawek w celu osiągnięcia stężeń terapeutycznych. Wyższa aktywność CYP2E1 będzie wytwarzać więcej toksycznego NAPQI. Stężenie adduktów NAPQI jest biomarkerem potencjalnej toksyczności wobec wątroby. Spodziewamy się nieskutecznych stężeń paracetamolu w osoczu + wyższych adduktów NAPQI w próbkach krwi żylnej pacjentów otyłych w porównaniu z pacjentami nieotyłymi, co potwierdziło badanie wolumetrycznej absorpcyjnej mikropróbki (VAMS) z krwi włośniczkowej. W oparciu o nasze wyniki przyszłe badania będą mogły zbadać możliwość stosowania wyższych dawek paracetamolu u osób otyłych przy użyciu metod pobierania próbek kapilarnych.

C. Tło:

Paracetamol nadal jest podstawą analgezji nieopioidowej u otyłych pacjentów. Aktualne zalecenia dotyczące dawkowania acetaminofenu ograniczają dawkę dla dorosłych do 4 g/dzień, niezależnie od otyłej budowy ciała.

Ostatnie publikacje wykazały, że do osiągnięcia odpowiedniego stężenia paracetamolu u pacjentów z chorobliwą otyłością może być konieczna większa dawka paracetamolu ze względu na zwiększone utlenianie paracetamolu za pośrednictwem CYP2E1 (Van Rongen i wsp. Farmakokinet Clin. 2016).

Natomiast zwiększona aktywność CYP2E1 będzie również prowadzić do wytwarzania toksycznego metabolitu paracetamolu, N-acetylo-p-benzochinonu iminy (NAPQI). NAPQI tworzy związki lub addukty ze specyficznymi białkami wątroby. Stężenie adduktów NAPQI koreluje ze stopniem uszkodzenia wątroby i może być uważane za biomarker potencjalnej toksyczności wątrobowej.

Aby ocenić stężenie paracetamolu i adduktów NAPQI w osoczu, konieczne jest pobranie krwi. Niedawno stała się dostępna metoda wolumetrycznego absorpcyjnego mikropróbkowania (VAMS) jako minimalnie inwazyjna strategia pobierania próbek, wymagająca jedynie 10 µl krwi włośniczkowej i została zwalidowana pod kątem ilościowej analizy paracetamolu i adduktów NAPQI we krwi i płynie mózgowo-rdzeniowym. (Delahaye, Dhont i in. 2019)

Cele szczegółowe:

Pierwszorzędowym punktem końcowym tego badania jest walidacja modelu predykcyjnego Van Rongena dotyczącego stężenia paracetamolu i jego metabolitów w osoczu i przedłużenie go do fazy stanu stacjonarnego w ciągu 30 godzin poprzez pomiar stężeń paracetamolu i jego metabolitów w osoczu i porównanie ich z stężeniem w osoczu. stężenia przewidywane przez model Van Rongena i in.

Dodatkowo wyniki uzyskane z krwi żylnej zostaną porównane z wynikami uzyskanymi metodą VAMS po zakłuciu palca. Jeżeli VAMS dobrze koreluje ze stężeniem paracetamolu i jego adduktów NAPQI w osoczu, przyszłe badania interwencyjne mogą wykorzystywać przyjazną dla pacjenta technologię VAMS w celu dalszego zbadania bezpieczeństwa i skuteczności wyższych dawek paracetamolu u pacjentów otyłych i ewentualnie innych grup pacjentów.

Drugorzędowymi punktami końcowymi tego badania są badania czynności wątroby przed i po 30 godzinach podawania paracetamolu, skala bólu VAS, chirurgiczny wskaźnik Pleth (SPI) i spożycie pirytramidu rejestrowane przez pompę PCIA.

Metody:

Grupa kohortowa osób otyłych będzie składać się z 40 otyłych pacjentów poddawanych planowej laparoskopowej operacji bariatrycznej. Grupę kontrolną będą stanowić pacjenci bez otyłości poddawani laparoskopowej operacji przewodu pokarmowego, ponieważ operacja laparoskopowa może zmienić metabolizm paracetamolu. obie grupy badawcze zostaną stratyfikowane w celu uzyskania równego składu płci ze względu na różnice w metabolizmie paracetamolu dla obu płci.

Rozmiar próbki:

Łącznie 70 pacjentów (15 pacjentów z grupy kontrolnej płci męskiej, 15 pacjentów z grupy kontrolnej kobiet, 20 mężczyzn z chorobliwą otyłością i 20 kobiet z otyłością olbrzymią).

Kryteria włączenia dla pacjentów otyłych:

• BMI > 35 kg.m-2 poddawany operacji laparoskopowej.
• Pacjenci w wieku >18 lat
• Klasyfikacja fizyczna ASA II do III

Kryteria włączenia pacjentów z grupy kontrolnej:

• Pacjenci 18,5 ≤ BMI ≤ 30 kg.m-2 poddawani planowej operacji laparoskopowej (zabieg Nissena, operacja przepukliny pachwinowej, laparoskopowa operacja jelita i cholecystektomia).
• Klasyfikacja fizyczna ASA od I do III
• Pacjenci > 18 lat

Kryteria wykluczenia dla pacjentów otyłych i nieotyłych:

Niewydolność nerek eGFR <30ml/min, Choroba wątroby, enzymy wątrobowe > 3X wartości prawidłowe lub udokumentowana patologia wątroby w dokumentacji medycznej, Pacjenci z zespołem Gilberta-Meulengrachta, ciąża, Przewlekłe spożywanie alkoholu lub spożywanie alkoholu w ciągu ostatnich 72 godzin, Pacjenci leczeni lekami znany wpływ na CYP2E1 i UGT (UDP-glukuronozylotransferaza), przewlekłe niedożywienie, alergia na paracetamol, badanie kliniczne trwało 30 dni.

Procedury:

Po indukcji drugi cewnik dożylny do pobierania krwi umieszcza się w dużej żyle przeciwległego ramienia pierwszej linii dożylnej i utrzymuje drożność za pomocą dodatniego łącznika igłowego

Podana dawka paracetamolu stanowi część „standardu opieki” i nie jest interwencją specyficzną dla badania. Cały paracetamol będzie podawany w ciągu 15 minut za pomocą pompy wolumetrycznej.

T0: podanie standardowej dawki paracetamolu (2 g) po indukcji znieczulenia, a następnie dożylne podanie 1 g/6 godzin po operacji do 30 godzin od pierwszego podania.

Oprócz paracetamolu pacjenci otrzymują dożylną dawkę ibuprofenu (600 mg co 8 godzin) oraz kontrolowaną przez pacjenta dożylną pompę przeciwbólową z pirytramidem (1 mg/ml).

Rutynowe monitorowanie:

Nieinwazyjny pomiar ciśnienia krwi (NIBP), elektrokardiografia (EKG), pulsoksymetria (SpO2) z modułem Surgical Pleth Index (SPI) (GE-Health care). Indeks SPI jest miarą równowagi pomiędzy nocycepcją/antynocycepcją.

Pierwszą grupę stanowi 40 otyłych pacjentów poddawanych planowej operacji laparoskopowej. Grupę kontrolną stanowią pacjenci bez otyłości poddawani laparoskopowej operacji przewodu pokarmowego, ponieważ laparoskopia może zmienić metabolizm paracetamolu. Obie grupy zostaną podzielone na warstwy w celu uzyskania równego składu płci ze względu na różnice w metabolizmie paracetamolu dla obu płci. wszyscy pacjenci otrzymują tę samą dawkę paracetamolu. drugi cewnik dożylny do pobierania krwi umieszcza się w dużej żyle przeciwnego ramienia.

Czynność wątroby (AspAT, ALT, czas protrombinowy [PT], transpeptydaza c-glutamylowa [c-GT] i bilirubina) będzie oceniana przed i po 30 godzinach podawania paracetamolu (T <0 i T = 30 godzin).

Próbki krwi żylnej pobiera się w następujących terminach:

T = 0 minut, 15 minut, 30 minut, 45 minut, 60 minut, 90 minut, 120 minut, 180 minut, 240 minut, 300 minut, 360 minut, 24 godziny, 24 godziny 15 minut, 25 godzin 30 minut, 27 godzin i 30 godzin.

VAMS Próbki VAMS są generowane z pobranej próbki krwi żylnej i krwi włośniczkowej pobranej z palca. Tylko przy T = 0 z krwi włośniczkowej nie powstają żadne VAMS.

T = 30 min, 60 min, 120 min, 180 min, 360 min, 24h 15 min i 30 godzin. (7 ukłuć palców)

Ponadto monitorowana będzie również skala bólu VAS i wskaźnik Surgical Pleth, a także spożycie pirytramidu za pośrednictwem kontrolowanej przez pacjenta dożylnej pompy przeciwbólowej (pompa PCIA), aby obiektywnie ocenić złagodzenie bólu przy obecnym schemacie dawkowania.

Wizualna skala analogowa i wskaźnik pletyzmu chirurgicznego:

Skala bólu VAS jest mierzona w spoczynku i po ruchu (kaszel) jednocześnie z SPI.

VAS T = 180 min, 240 min, 300 min, 360 min, 24 h, 24 h 15, 25 h 30 min, 27 h i 30 h SPI T = 180 min, 240 min, 300 min, 360 min, 24 h, 24 h 15, 25 h 30 min, 27 h i 30 h

Pacjenci, którzy zostali wypisani w ciągu 24 godzin i nie mogą ukończyć pełnego cyklu pomiarowego, nie są uważani za osoby, które zrezygnowały.

analiza statystyczna

Dokładny test Fishera dla danych kategorycznych. Dla danych ciągłych o rozkładzie normalnym: test t-Studenta dla niesparowanych lub rMANOVA dla pomiarów powtarzanych. Test Manna-Whitneya jako test nieparametryczny i do badania AUC 0-8 godz. dla paracetamolu + metabolitów. Test rang Wilcoxona do badania próbek czynności wątroby. Dane dotyczące acetaminofenu i metabolitów analizowano przy użyciu nieliniowego modelowania efektów mieszanych NONMEM w wersji 7.2. Analiza regresji Blanda-Altmana i Passinga i Babloka pod kątem zgodności pomiędzy technikami.

F. znaczenie

Jeżeli badanie to wykaże, że dawka 4 g paracetamolu na dobę jest niewystarczająca do osiągnięcia terapeutycznego stężenia paracetamolu w osoczu, wówczas może być konieczne podanie większych dawek paracetamolu. Jeśli wyniki metody VAMS będą porównywalne z próbkami krwi żylnej, wówczas w przyszłych badaniach będzie można wykorzystać próbki kapilarne do zbadania stężeń paracetamolu i jego toksycznych metabolitów przy podawaniu wyższych dawek paracetamolu.

G. Schemat blokowy

Kryteria włączenia dla pacjentów otyłych:

• BMI > 35 kg.m-2 poddawany laparoskopowej operacji bariatrycznej.
• Pacjenci w wieku >18 lat
• Klasyfikacja fizyczna ASA II do III

Kryteria włączenia pacjentów z grupy kontrolnej:

• Pacjenci 18,5 ≤ BMI ≤ 30 kg.m-2 poddawani planowej operacji laparoskopowej (zabieg Nissena, operacja przepukliny pachwinowej, laparoskopowa operacja jelita i cholecystektomia).
• Klasyfikacja fizyczna ASA od I do III
• Pacjenci > 18 lat