Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von intravenösem Paracetamol bei krankhaft fettleibigen und nicht fettleibigen Patienten.

A. Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von intravenösem Paracetamol bei krankhaft fettleibigen und nicht fettleibigen Patienten.

Studiendesign: interventionelle, stratifizierte, kontrollierte, prospektive Kohortenstudie

B. Hypothese: Bei krankhaft fettleibigen Patienten kommt es zu einer erhöhten CYP2E1-vermittelten Oxidation von Paracetamol, sodass eine höhere Dosierung erforderlich ist, um therapeutische Konzentrationen zu erreichen. Eine höhere CYP2E1-Aktivität wird mehr toxisches NAPQI produzieren. Die Konzentration von NAPQI-Addukten ist ein Biomarker für eine mögliche Lebertoxizität. Wir gehen davon aus, in den venösen Blutproben adipöser Patienten im Vergleich zu nicht adipösen Patienten ineffektive Plasma-Paracetamol-Konzentrationen und höhere NAPQI-Addukte zu finden, was durch volumetrische absorptive Mikroprobenentnahme (VAMS) aus Kapillarblut bestätigt wird. Basierend auf unseren Ergebnissen können zukünftige Studien mithilfe kapillarer Probenahmemethoden eine höhere Paracetamol-Dosierung bei Fettleibigen untersuchen.

C. Hintergrund:

Paracetamol ist immer noch der Grundstein der nicht-opioiden Analgesie bei adipösen Patienten. Aktuelle Dosierungsempfehlungen für Paracetamol begrenzen die Dosis für Erwachsene unabhängig von einer adipösen Körperkonstitution auf 4 g/Tag.

Jüngste Veröffentlichungen haben gezeigt, dass aufgrund der erhöhten CYP2E1-vermittelten Oxidation von Paracetamol möglicherweise eine höhere Paracetamol-Dosis erforderlich sein kann, um angemessene Konzentrationen bei krankhaft fettleibigen Patienten zu erreichen (Van Rongen et al. Klinik Pharmakokinet. 2016).

Im Gegensatz dazu führt die erhöhte CYP2E1-Aktivität auch zur Produktion des toxischen Paracetamol-Metaboliten N-Acetyl-p-benzoquinonimin (NAPQI). NAPQI bildet mit bestimmten Leberproteinen Verbindungen oder Addukte. Die Konzentration der NAPQI-Addukte korreliert mit dem Grad der Leberschädigung und kann als Biomarker für eine mögliche Lebertoxizität angesehen werden.

Zur Bestimmung der Plasmakonzentrationen von Paracetamol und den NAPQI-Addukten ist eine Blutentnahme erforderlich. Seit Kurzem ist die Methode des volumetrischen absorbierenden Mikrosamplings (VAMS) als minimalinvasive Probenahmestrategie verfügbar, die nur 10 µl Kapillarblut erfordert und für die quantitative Analyse von Paracetamol und den NAPQI-Addukten in Blut und Liquor validiert wurde. (Delahaye, Dhont et al. 2019)

Spezifische Ziele:

Der primäre Endpunkt dieser Studie besteht darin, Van Rongens Vorhersagemodell zur Plasmakonzentration von Paracetamol und seinen Metaboliten zu validieren und es über einen Zeitraum von 30 Stunden auf die Steady-State-Phase auszudehnen, indem die Plasmakonzentrationen von Paracetamol und seinen Metaboliten gemessen und mit dem Plasma verglichen werden vom Modell von Van Rongen et al. vorhergesagte Konzentrationen.

Darüber hinaus werden die aus venösem Blut erhaltenen Ergebnisse mit den Ergebnissen verglichen, die über VAMS nach einer Fingerpunktion erhalten wurden. Wenn VAMS gut mit den Plasmakonzentrationen von Paracetamol und seinen NAPQI-Addukten korreliert, könnten zukünftige Interventionsstudien die patientenfreundliche VAMS-Technologie nutzen, um die Sicherheit und Wirksamkeit höherer Paracetamol-Dosen bei adipösen Patienten und möglicherweise anderen Patientengruppen weiter zu untersuchen.

Die sekundären Endpunkte dieser Studie sind Leberfunktionstests vor und nach 30-stündiger Paracetamol-Verabreichung, die VAS-Schmerzwerte, der Surgical Pleth Index (SPI) und der von einer PCIA-Pumpe aufgezeichnete Verbrauch von Piritramid.

Methoden:

Die adipöse Kohortengruppe wird aus 40 adipösen Patienten bestehen, die sich einer elektiven laparoskopischen bariatrischen Operation unterziehen. Die Kontrollgruppe besteht aus nicht adipösen Patienten, die sich einer laparoskopischen GI-Operation unterziehen, da eine laparoskopische Operation den Metabolismus von Paracetamol verändern kann. Beide Studiengruppen werden geschichtet, um aufgrund der geschlechtsspezifischen Unterschiede im Paracetamolstoffwechsel eine gleiche Geschlechterzusammensetzung zu erreichen.

Probengröße:

Insgesamt 70 Patienten (15 männliche Kontrollpatienten, 15 weibliche Kontrollpatienten, 20 krankhaft fettleibige Männer und 20 krankhaft fettleibige Frauen).

Einschlusskriterien für adipöse Patienten:

• BMI> 35 kg.m-2, der sich einer laparoskopischen Operation unterzieht.
• Patienten >18 Jahre
• ASA-Klassifizierung II bis III

Einschlusskriterien für Kontrollpatienten:

• Patienten 18,5 ≤ BMI ≤ 30 kg.m-2, die sich einer elektiven laparoskopischen Operation unterziehen (Nissen-Verfahren, Reparatur von Leistenhernien, laparoskopische Darmoperation und Cholezystektomie).
• ASA-Klassifizierung I bis III
• Patienten > 18 Jahre

Ausschlusskriterien für adipöse und nicht adipöse Patienten:

Nierenfunktionsstörung eGFR <30 ml/min, Lebererkrankung Leberenzyme > 3-fache Normalwerte oder dokumentierte Leberpathologie in der Krankenakte, Patienten mit Gilbert-Meulengracht-Syndrom, Schwangerschaft, chronischer Alkoholkonsum oder Alkoholkonsum innerhalb der letzten 72 Stunden, Patienten, die mit Medikamenten behandelt werden bekanntermaßen Einfluss auf CYP2E1 und UGT (UDP-Glucuronosyltransferase), chronische Unterernährung, Paracetamol-Allergie, klinische Studie letzte 30 Tage.

Verfahren:

Nach der Einleitung wird ein zweiter intravenöser Katheter zur Blutentnahme in einer großen Vene des kontralateralen Arms der ersten intravenösen Leitung platziert und mit einem Überdruck-Nadelanschluss offen gehalten

Die verabreichte Paracetamol-Dosis ist Teil des „Pflegestandards“ und keine studienspezifische Intervention. Das gesamte Paracetamol wird über 15 Minuten mit einer volumetrischen Pumpe verabreicht.

T0: Verabreichung der Standarddosis Paracetamol (2 g) nach Einleitung der Anästhesie, gefolgt von intravenöser Gabe 1 g / 6 Stunden postoperativ bis zu 30 Stunden nach der ersten Verabreichung.

Zusätzlich zu Paracetamol erhalten die Patienten eine intravenöse Dosis Ibuprofen (600 mg alle 8 Stunden) und eine vom Patienten kontrollierte intravenöse Analgesiepumpe mit Piritramid (1 mg/ml).

Routineüberwachung:

Nicht-invasiver Blutdruck (NIBP), Elektrokardiographie (EKG), Pulsoximetrie (SpO2) mit einem Surgical Pleth Index (SPI)-Modul (GE-Health Care). Der SPI-Index ist ein Maß für das Gleichgewicht zwischen Nozizeption und Antinozizeption.

Die erste Gruppe besteht aus 40 adipösen Patienten, die sich einer elektiven laparoskopischen Operation unterziehen. Die Kontrollgruppe besteht aus nicht adipösen Patienten, die sich einer laparoskopischen GI-Operation unterziehen, da die Laparoskopie den Paracetamolstoffwechsel verändern kann. Aufgrund geschlechtsspezifischer Unterschiede im Paracetamolstoffwechsel werden beide Gruppen auf eine gleichgeschlechtliche Zusammensetzung stratifiziert. Alle Patienten erhalten die gleiche Dosis Paracetamol. Ein zweiter intravenöser Katheter zur Blutentnahme wird in eine große Vene des kontralateralen Arms gelegt.

Die Leberfunktion (AST, ALT, Prothrombinzeit [PT], c-Glutamyltranspeptidase [c-GT] und Bilirubin) wird vor und nach 30 Stunden Paracetamolverabreichung (T <0 und T = 30 Stunden) beurteilt.

Venöse Blutproben werden zu folgenden Zeitpunkten entnommen:

T = 0 Minuten, 15 Minuten, 30 Minuten, 45 Minuten, 60 Minuten, 90 Minuten, 120 Minuten, 180 Minuten, 240 Minuten, 300 Minuten, 360 Minuten, 24 Stunden, 24 Stunden, 15 Minuten, 25 Stunden, 30 Minuten, 27 Stunden und 30 Stunden.

VAMS VAMS-Proben werden aus der entnommenen venösen Blutprobe und aus durch eine Fingerbeere gewonnenem Kapillarblut erzeugt. Lediglich bei T = 0 werden keine VAMS aus Kapillarblut produziert.

T = 30 Minuten, 60 Minuten, 120 Minuten, 180 Minuten, 360 Minuten, 24 Stunden, 15 Minuten und 30 Stunden. (7 Fingerstiche)

Darüber hinaus werden auch der VAS-Schmerzscore und der Surgical-Pleth-Index sowie der Verbrauch von Piritramid über eine patientengesteuerte intravenöse Analgesiepumpe (PCIA-Pumpe) überwacht, um die Schmerzlinderung im aktuellen Dosierungsschema objektiv zu bewerten.

Visuelle Analogskala und chirurgischer Pleth-Index:

VAS-Schmerzwerte werden in Ruhe und nach Bewegung (Husten) gleichzeitig mit dem SPI gemessen.

VAS T = 180min, 240min, 300min, 360min, 24h, 24h15, 25h30min, 27h und 30h SPI T = 180min, 240min, 300min, 360min, 24h, 24h15, 25h30min, 27h und 30h

Patienten, die innerhalb von 24 Stunden entlassen werden und den gesamten Messzyklus nicht abschließen können, gelten nicht als Studienabbrecher.

statistische Analyse

Exakter Fisher-Test für kategoriale Daten. Für kontinuierliche Daten mit Normalverteilung: ungepaarter Student-T-Test oder rMANOVA für wiederholte Messungen. Mann-Whitney-Test als nichtparametrischer Test und zum Testen der AUC 0–8 Stunden für Paracetamol + Metaboliten. Der Wilcoxon-Rangtest zur Prüfung von Leberfunktionsproben. Acetaminophen- und Metabolitendaten werden mithilfe der nichtlinearen Mixed-Effects-Modellierung NONMEM Version 7.2 analysiert. Bland-Altman- und Passing & Bablok-Regressionsanalyse zur Übereinstimmung zwischen Techniken.

F. Bedeutung

Wenn diese Studie zeigt, dass 4 g/Tag Paracetamol nicht ausreichen, um therapeutische Plasmaspiegel von Paracetamol zu erreichen, dann könnten höhere Paracetomol-Dosen erforderlich sein. Wenn die Ergebnisse der VAMS-Methode mit den venösen Blutproben vergleichbar sind, können zukünftige Studien Kapillarproben verwenden, um die Konzentrationen von Paracetamol und seinen toxischen Metaboliten zu untersuchen, wenn höhere Paracetamol-Dosen verabreicht werden.

G. Flussdiagramm

Einschlusskriterien für adipöse Patienten:

• BMI > 35 kg.m-2, der sich einer laparoskopischen bariatrischen Operation unterzieht.
• Patienten >18 Jahre
• ASA-Klassifizierung II bis III

Einschlusskriterien für Kontrollpatienten:

• Patienten 18,5 ≤ BMI ≤ 30 kg.m-2, die sich einer elektiven laparoskopischen Operation unterziehen (Nissen-Verfahren, Reparatur von Leistenhernien, laparoskopische Darmoperation und Cholezystektomie).
• ASA-Klassifizierung I bis III
• Patienten > 18 Jahre