Farmacokinetiek en farmacodynamiek van intraveneus paracetamol bij morbide obesitas en niet-obese patiënten.

A. Farmacokinetiek en farmacodynamiek van intraveneus paracetamol bij morbide obesitas en niet-obese patiënten.

Studieopzet: interventioneel, gestratificeerd, gecontroleerd, prospectief cohortonderzoek

B. Hypothese bij patiënten met morbide obesitas is sprake van een verhoogde CYP2E1-gemedieerde oxidatie van paracetamol, waardoor een hogere dosering nodig is om therapeutische concentraties te bereiken. Een hogere CYP2E1-activiteit zal meer van het giftige NAPQI produceren. De concentratie van NAPQI-adducten is een biomarker voor potentiële levertoxiciteit. We verwachten ineffectieve plasmaconcentraties van paracetamol + hogere NAPQI-adducten aan te treffen in de veneuze bloedmonsters van zwaarlijvige patiënten vergeleken met niet-zwaarlijvige patiënten, zoals bevestigd door volumetrische absorberende microsampling (VAMS) uit capillair bloed. Op basis van onze resultaten kunnen toekomstige studies hogere doseringen paracetamol bij zwaarlijvigen onderzoeken met behulp van capillaire bemonsteringsmethoden.

C. Achtergrond:

Paracetamol is nog steeds de hoeksteen van niet-opioïde analgesie bij zwaarlijvige patiënten. De huidige doseringsaanbevelingen voor paracetamol beperken de dosis voor volwassenen tot 4 g / dag, ongeacht een zwaarlijvige lichaamsconstitutie.

Recente publicaties hebben aangetoond dat een hogere dosis paracetamol nodig kan zijn om adequate concentraties te bereiken bij morbide obesitaspatiënten als gevolg van de verhoogde CYP2E1-gemedieerde oxidatie van paracetamol (Van Rongen et al. Clin Pharmacokinet. 2016).

Daarentegen zal de verhoogde CYP2E1-activiteit ook leiden tot de productie van de toxische paracetamol-metaboliet N-Acetyl-p-benzochinone imine (NAPQI). NAPQI vormt verbindingen of adducten met specifieke levereiwitten. De concentratie NAPQI-adducten correleert met de mate van leverschade en kan worden beschouwd als een biomarker voor potentiële levertoxiciteit.

Bloedafname is nodig om de plasmaconcentraties van paracetamol en de NAPQI-adducten te bepalen. Onlangs is de Volumetric Absorptive MicroSampling (VAMS)-methode beschikbaar gekomen als een minimaal invasieve bemonsteringsstrategie, waarvoor slechts 10 µl capillair bloed nodig is, en is gevalideerd voor kwantitatieve analyse van paracetamol en de NAPQI-adducten in bloed en hersenvocht. (Delahaye, Dhont et al. 2019)

Specifieke doelstellingen:

Het primaire eindpunt van deze studie is het valideren van Van Rongens voorspellingsmodel voor de plasmaconcentratie van paracetamol en zijn metabolieten en het uitbreiden ervan naar de steady-state fase over een periode van 30 uur door de plasmaconcentraties van paracetamol en zijn metabolieten te meten en deze te vergelijken met de plasmaconcentraties van paracetamol en zijn metabolieten. concentraties voorspeld door het model van Van Rongen et al.

Daarnaast zullen resultaten verkregen uit veneus bloed worden vergeleken met resultaten verkregen via VAMS na vingerprik. Als VAMS goed correleert met de plasmaconcentraties van paracetamol en zijn NAPQI-adducten, kunnen toekomstige interventionele onderzoeken de patiëntvriendelijke VAMS-technologie gebruiken in een poging om de veiligheid en werkzaamheid van hogere doses paracetamol bij zwaarlijvige patiënten en mogelijk bij andere patiëntengroepen verder te onderzoeken.

De secundaire eindpunten van deze studie zijn leverfunctietesten voor en na 30 uur paracetamoltoediening, de VAS-pijnscores, de chirurgische plethindex (SPI) en de consumptie van piritramide zoals geregistreerd door een PCIA-pomp.

Methoden:

De zwaarlijvige cohortgroep zal bestaan ​​uit 40 zwaarlijvige patiënten die electieve laparoscopische bariatrische chirurgie ondergaan. De controlegroep zal bestaan ​​uit niet-obese patiënten die laparoscopische gastro-intestinale chirurgie ondergaan, omdat laparoscopische chirurgie het metabolisme van paracetamol kan veranderen. beide onderzoeksgroepen zullen gestratificeerd worden om een ​​gelijke geslachtssamenstelling te bereiken vanwege geslachtsverschillen in het paracetamolmetabolisme.

Steekproefgrootte:

In totaal 70 patiënten (15 mannelijke controlepatiënten, 15 vrouwelijke controlepatiënten, 20 morbide zwaarlijvige mannen en 20 morbide zwaarlijvige vrouwen).

Inclusiecriteria voor zwaarlijvige patiënten:

• BMI> 35 kg.m-2 ondergaat een laparoscopische operatie.
• Patiënten >18 jaar oud
• ASA fysieke classificatie II tot III

Inclusiecriteria voor controlepatiënten:

• Patiënten 18,5 ≤ BMI ≤ 30 kg.m-2 die electieve laparoscopische chirurgie ondergaan (Nissen-procedure, herstel van liesbreuk, laparoscopische darmchirurgie en cholecystectomie).
• ASA fysieke classificatie I tot III
• Patiënten > 18 jaar

Uitsluitingscriteria voor zwaarlijvige en niet-zwaarlijvige patiënten:

Nierfunctiestoornis eGFR <30 ml / min, leverziekte leverenzymen> 3x normale waarden of gedocumenteerde leverpathologie in het medisch dossier, patiënten met het Gilbert-Meulengracht-syndroom, zwangerschap, chronische alcoholinname of alcoholgebruik in de afgelopen 72 uur, patiënten behandeld met medicijnen waarvan bekend is dat het CYP2E1 en UGT (UDP-glucuronosyltransferase) beïnvloedt, chronische ondervoeding, paracetamolallergie, klinische studie van 30 dagen.

Procedures:

Na inductie wordt een tweede intraveneuze katheter voor bloedafname in een grote ader van de contralaterale arm van de eerste intraveneuze lijn geplaatst en opengehouden met een connector voor positieve druknaalden

De toegediende dosis paracetamol maakt deel uit van de ‘zorgstandaard’ en is geen onderzoeksspecifieke interventie. Alle paracetamol wordt gedurende 15 minuten toegediend met een volumetrische pomp.

T0: toediening van de standaarddosis paracetamol (2 g) na inductie van de anesthesie, gevolgd door IV 1 g / 6 uur postoperatief tot 30 uur na de eerste toediening.

Naast paracetamol krijgen de patiënten een IV-dosis ibuprofen (600 mg elke 8 uur) en een patiëntgecontroleerde intraveneuze analgesiepomp met piritramide (1 mg/ml).

Routinematige monitoring:

Niet-invasieve bloeddruk (NIBP), elektrocardiografie (ECG), pulsoximetrie (SpO2) met een Surgical Pleth Index (SPI) module (GE-Health care). De SPI-index is een maatstaf voor de balans tussen nociceptie en antinociceptie.

De eerste groep bestaat uit 40 zwaarlijvige patiënten die een electieve laparoscopische operatie ondergaan. De controlegroep bestaat uit niet-obese patiënten die laparoscopische gastro-intestinale chirurgie ondergaan, omdat laparoscopie het paracetamolmetabolisme kan veranderen. Beide groepen zullen worden gestratificeerd naar een gelijke geslachtssamenstelling vanwege geslachtsverschillen in het paracetamolmetabolisme. alle patiënten krijgen dezelfde dosis paracetamol. een tweede intraveneuze katheter voor bloedafname wordt in een grote ader van de contralaterale arm geplaatst.

De leverfunctie (AST, ALT, protrombinetijd [PT], c-glutamyltranspeptidase [c-GT] en bilirubine) zal worden beoordeeld vóór en na 30 uur paracetamoltoediening (T <0 en T = 30 uur).

Veneuze bloedmonsters worden op de volgende tijdstippen afgenomen:

T = 0min, 15min, 30min, 45min, 60min, 90min, 120min, 180min, 240min, 300min, 360min, 24 uur, 24 uur 15min, 25 uur 30min, 27 uur en 30 uur.

VAMS VAMS-monsters worden gegenereerd uit het verzamelde veneuze bloedmonster en uit capillair bloed verkregen door een vingerprik. Alleen bij T = 0 worden er geen VAMS geproduceerd uit capillair bloed.

T = 30 min, 60 min, 120 min, 180 min, 360 min, 24 uur 15 min en 30 uur. (7 vingerprikken)

Daarnaast zullen ook de VAS-pijnscore en de Surgical Pleth-index worden gemonitord, evenals de consumptie van piritramide via een patiëntgestuurde intraveneuze analgesiepomp (PCIA-pomp), om de pijnverlichting bij het huidige doseringsregime objectief te evalueren.

Visueel analoge schaal en chirurgische pleth-index:

VAS-pijnscores worden in rust en na beweging (hoesten) gelijktijdig met de SPI gemeten.

VAS T = 180min, 240min, 300min, 360min, 24u, 24u15, 25u30min, 27u en 30u SPI T = 180min, 240min, 300min, 360min, 24u, 24u15, 25u30min, 27u en 30u

Patiënten die binnen 24 uur worden ontslagen en de volledige meetcyclus niet kunnen voltooien, worden niet als uitvallers beschouwd.

statistische analyse

Fisher exacte test voor categorische gegevens. Voor continue gegevens met normale verdeling: ongepaarde student-t-test of rMANOVA voor herhaalde metingen. Mann-Whitney-test als niet-parametrische test en om de AUC 0-8 uur voor paracetamol + metabolieten te testen. De Wilcoxon-rangtest om leverfunctiemonsters te testen. Acetaminofen- en metabolietengegevens worden geanalyseerd met behulp van niet-lineaire mixed effects-modellering NONMEM versie 7.2. Bland-Altman en Passing & Bablok regressieanalyse voor overeenstemming tussen technieken.

F. betekenis

Als uit dit onderzoek blijkt dat 4 g paracetamol per dag onvoldoende is om therapeutische plasmaspiegels van paracetamol te bereiken, kunnen hogere doses paracetomol nodig zijn. Als de resultaten van de VAMS-methode vergelijkbaar zijn met die van veneuze bloedmonsters, kunnen toekomstige studies capillaire monsters gebruiken om de concentraties van paracetamol en zijn toxische metabolieten te onderzoeken wanneer hogere doses paracetamol worden toegediend.

G. Stroomdiagram

Inclusiecriteria voor zwaarlijvige patiënten:

• BMI> 35 kg.m-2 ondergaat laparoscopische bariatrische chirurgie.
• Patiënten >18 jaar oud
• ASA fysieke classificatie II tot III

Inclusiecriteria voor controlepatiënten:

• Patiënten 18,5 ≤ BMI ≤ 30 kg.m-2 die electieve laparoscopische chirurgie ondergaan (Nissen-procedure, herstel van liesbreuk, laparoscopische darmchirurgie en cholecystectomie).
• ASA fysieke classificatie I tot III
• Patiënten > 18 jaar