병적 비만 환자와 비비만 환자에서 파라세타몰 정맥 주사의 약동학 및 약력학.

A. 병적 비만 환자와 비만이 아닌 환자에서 파라세타몰 정맥 투여의 약동학 및 약력학.

연구 설계: 중재, 계층화, 통제, 전향적 코호트 시험

B. 병적 비만 환자는 파라세타몰의 CYP2E1 매개 산화가 증가하여 치료 농도에 도달하기 위해 더 높은 용량이 필요하다는 가설입니다. CYP2E1 활동이 높을수록 독성 NAPQI가 더 많이 생성됩니다. NAPQI 부가물의 농도는 잠재적인 간 독성의 바이오마커입니다. 우리는 모세혈관의 VAMS(Volumetric Absorptive Microsampling)를 통해 확인한 바와 같이 비비만 환자에 비해 비만 환자의 정맥혈 샘플에서 비효과적인 혈장 파라세타몰 농도 + 더 높은 NAPQI 부가물을 발견할 것으로 기대합니다. 우리의 결과를 바탕으로 향후 연구에서는 모세혈관 샘플링 방법을 사용하여 비만인의 더 높은 파라세타몰 복용량을 탐색할 수 있습니다.

다. 배경:

파라세타몰은 여전히 ​​비만 환자의 비마약성 진통제의 초석입니다. 현재 아세트아미노펜의 권장 복용량은 비만 체질에 관계없이 성인 복용량을 하루 4g으로 제한합니다.

최근 간행물에서는 아세트아미노펜의 CYP2E1 매개 산화 증가로 인해 병적 비만 환자에서 적절한 농도를 달성하기 위해 더 높은 용량의 파라세타몰이 필요할 수 있음을 보여주었습니다(Van Rongen et al. 클린 파마코키넷. 2016).

대조적으로, 증가된 CYP2E1 활성은 또한 독성 파라세타몰 대사산물인 N-아세틸-p-벤조퀴논 이민(NAPQI)의 생성으로 이어질 것입니다. NAPQI는 특정 간 단백질과 화합물 또는 부가물을 형성합니다. NAPQI 부가물의 농도는 간 손상 정도와 상관관계가 있으며 잠재적인 간 독성의 바이오마커로 간주될 수 있습니다.

파라세타몰과 NAPQI 부가물의 혈장 농도를 평가하려면 혈액 샘플링이 필요합니다. 최근 VAMS(Volumetric Absorptive MicroSampling) 방법은 10μl의 모세혈만 필요로 하는 최소 침습적 샘플링 전략으로 사용 가능해졌으며 혈액 및 CSF의 파라세타몰 및 NAPQI 부가물을 정량 분석하는 데 검증되었습니다. (Delahaye, Dhont 외. 2019)

구체적인 목표:

본 연구의 일차 평가변수는 파라세타몰과 그 대사산물의 혈장 농도에 대한 Van Rongen의 예측 모델을 검증하고, 파라세타몰과 그 대사산물의 혈장 농도를 측정하고 이를 혈장과 비교함으로써 30시간에 걸쳐 이를 정상 상태 단계로 확장하는 것입니다. Van Rongen et al.의 모델에 의해 예측된 농도.

또한 정맥혈에서 얻은 결과를 손가락 채혈 후 VAMS를 통해 얻은 결과와 비교합니다. VAMS가 파라세타몰 및 NAPQI 부가물의 혈장 농도와 잘 연관되어 있는 경우 향후 중재 연구에서는 비만 환자 및 기타 환자 그룹에서 고용량 파라세타몰의 안전성과 효능을 추가로 조사하기 위한 노력으로 환자 친화적인 VAMS 기술을 활용할 수 있습니다.

이 연구의 2차 평가변수는 파라세타몰 투여 30시간 전후의 간 기능 테스트, VAS 통증 점수, SPI(외과용혈지수) 및 PCIA 펌프에 의해 기록된 피리트라마이드 소비입니다.

행동 양식:

비만 코호트 그룹은 선택적인 복강경 비만 수술을 받는 40명의 비만 환자로 구성됩니다. 복강경 수술은 파라세타몰의 대사를 변화시킬 수 있기 때문에 대조군은 복강경 위장관 수술을 받는 비만이 아닌 환자로 구성됩니다. 두 연구 그룹은 파라세타몰 대사의 성별 차이로 인해 동일한 성별 구성을 달성하기 위해 계층화됩니다.

샘플 크기:

총 70명의 환자(남성 대조군 환자 15명, 여성 대조군 환자 15명, 병적 비만 남성 20명, 병적 비만 여성 20명).

비만 환자의 포함 기준:

• BMI> 35kg.m-2 복강경 수술을 받고 있습니다.
• 18세 이상의 환자
• ASA 물리적 분류 II~III

대조군 환자의 포함 기준:

• 선택적인 복강경 수술(Nissen 시술, 서혜부 탈장 수술, 복강경 장 수술 및 담낭 절제술)을 받고 있는 18.5 ≤ BMI ≤ 30 kg.m-2 환자.
• ASA 물리적 분류 I~III
• 18세 이상의 환자

비만 및 비만이 아닌 환자에 대한 제외 기준:

신장 장애 eGFR <30ml/min, 간 질환 간 효소> 3X 정상 수치 또는 의료 기록에 기록된 간 병리학, 길버트-뮬렌그라흐트 증후군 환자, 임신, 지난 72시간 이내에 만성 알코올 섭취 또는 알코올 사용, 약물 치료를 받은 환자 CYP2E1 및 UGT(UDP-glucuronosyltransferase)에 영향을 미치는 것으로 알려져 있음, 만성 영양실조, 파라세타몰 알레르기, 지난 30일간의 임상 연구.

절차:

유도 후 채혈을 위한 두 번째 정맥 카테터를 첫 번째 정맥 라인의 반대쪽 팔의 대정맥에 배치하고 양압 바늘 커넥터로 개방 상태를 유지합니다.

투여된 파라세타몰 용량은 "표준 치료"의 일부이며 연구별 중재가 아닙니다. 모든 파라세타몰은 정량 펌프를 사용하여 15분에 걸쳐 투여됩니다.

T0: 마취 유도 후 표준 파라세타몰(2g) 용량을 투여한 후 첫 투여 후 최대 30시간까지 수술 후 1g/6시간 동안 IV를 투여합니다.

파라세타몰 외에도 환자에게는 IV 용량의 이부프로펜(8시간마다 600mg)을 투여하고 피리트라마이드(1mg/ml)가 포함된 환자 조절형 정맥 진통 펌프를 투여합니다.

정기 모니터링:

비침습적 혈압(NIBP), 심전도(ECG), 맥박산소측정(SpO2) 및 SPI(외과용 혈압 지수) 모듈(GE-Health care). SPI 지수는 통각/항통각 사이의 균형을 측정한 것입니다.

첫 번째 그룹은 선택적 복강경 수술을 받는 40명의 비만 환자로 구성됩니다. 대조군은 복강경 검사가 파라세타몰 대사를 변화시킬 수 있기 때문에 복강경 위장관 수술을 받는 비만이 아닌 환자로 구성됩니다. 파라세타몰 대사의 성별 차이로 인해 두 그룹 모두 동일한 성별 구성으로 계층화됩니다. 모든 환자는 동일한 용량의 파라세타몰을 투여받습니다. 혈액 샘플링을 위한 두 번째 정맥 카테터는 반대측 팔의 대정맥에 배치됩니다.

간 기능(AST, ALT, 프로트롬빈 시간[PT], c-글루타밀 트랜스펩티다제[c-GT] 및 빌리루빈)은 파라세타몰 투여 30시간 전후(T<0 및 T = 30시간)에 평가됩니다.

정맥혈 샘플은 다음 시간에 수집됩니다.

T = 0분, 15분, 30분, 45분, 60분, 90분, 120분, 180분, 240분, 300분, 360분, 24시간, 24시간 15분, 25시간 30분, 27시간 및 30시간.

VAMS VAMS 샘플은 수집된 정맥혈 샘플과 손가락 채혈로 얻은 모세혈관 혈액에서 생성됩니다. T = 0에서만 모세혈관에서 VAMS가 생성되지 않습니다.

T = 30분, 60분, 120분, 180분, 360분, 24시간 15분 및 30시간. (손가락 7개 찌름)

또한 VAS 통증 점수와 수술적 혈량 지수(Surgical Pleth index)는 물론 환자 조절 정맥 진통 펌프(PCIA 펌프)를 통한 피리트라마이드 소비도 모니터링하여 현재 투여 요법의 통증 완화를 객관적으로 평가할 예정입니다.

시각적 아날로그 척도 및 수술 용적 지수:

VAS 통증 점수는 휴식 시와 운동(기침) 후 SPI와 동시에 측정됩니다.

VAS T = 180분, 240분, 300분, 360분, 24시간, 24시간 15분, 25시간 30분, 27시간 및 30시간 SPI T = 180분, 240분, 300분, 360분, 24시간, 24시간 15분, 25시간 30분, 27시간 및 30시간

24시간 이내에 퇴원하고 전체 측정 주기를 완료할 수 없는 환자는 중퇴로 간주되지 않습니다.

통계 분석

범주형 데이터에 대한 Fisher 정확 검정. 정규 분포를 갖는 연속 데이터의 경우: 짝을 이루지 않은 스튜던트 t-검정 또는 반복 측정을 위한 rMANOVA. 비모수적 테스트인 Mann-Whitney 테스트와 파라세타몰 + 대사산물에 대한 AUC 0-8hr 테스트. 간 기능 샘플을 테스트하기 위한 Wilcoxon 순위 테스트. 아세트아미노펜 및 대사산물 데이터는 비선형 혼합 효과 모델링 NONMEM 버전 7.2를 사용하여 분석됩니다. 기술 간 일치에 대한 Bland-Altman 및 Passing & Bablok 회귀 분석.

F. 의의

이 연구에서 하루 4g의 파라세타몰이 치료 혈장 수준의 파라세타몰에 도달하기에 불충분하다는 것이 밝혀지면 더 많은 양의 파라세타몰이 필요할 수 있습니다. VAMS 방법의 결과가 정맥혈 샘플과 유사하다면 향후 연구에서는 모세혈관 샘플을 사용하여 더 많은 양의 파라세타몰을 투여할 때 파라세타몰 및 독성 대사물질의 농도를 탐색할 수 있습니다.

G. 흐름도

비만 환자의 포함 기준:

• BMI> 35kg.m-2 복강경 비만 수술을 받고 있습니다.
• 18세 이상의 환자
• ASA 물리적 분류 II~III

대조군 환자의 포함 기준:

• 선택적인 복강경 수술(Nissen 시술, 서혜부 탈장 수술, 복강경 장 수술 및 담낭 절제술)을 받고 있는 18.5 ≤ BMI ≤ 30 kg.m-2 환자.
• ASA 물리적 분류 I~III
• 18세 이상의 환자