病态肥胖和非肥胖患者静脉注射扑热息痛的药代动力学和药效学。

A. 病态肥胖和非肥胖患者静脉注射扑热息痛的药代动力学和药效学。

研究设计：干预性、分层、对照、前瞻性队列试验

B.假设病态肥胖患者CYP2E1介导的对乙酰氨基酚氧化增加，需要更高的剂量才能达到治疗浓度。 较高的 CYP2E1 活性会产生更多的有毒 NAPQI。 NAPQI 加合物的浓度是潜在肝毒性的生物标志物。 我们预计，与非肥胖患者相比，肥胖患者的静脉血样本中会发现无效的血浆对乙酰氨基酚浓度+更高的 NAPQI 加合物，这已通过毛细血管血体积吸收微量取样 (VAMS) 证实。 根据我们的结果，未来的研究可以使用毛细管取样方法探索肥胖者更高的扑热息痛剂量。

三、背景：

扑热息痛仍然是肥胖患者非阿片类镇痛的基石。 无论肥胖体质如何，目前对乙酰氨基酚的剂量建议将成人剂量限制为 4 克/天。

最近的出版物表明，由于 CYP2E1 介导的对乙酰氨基酚氧化增加，病态肥胖患者可能需要更高剂量的对乙酰氨基酚才能达到足够的浓度（Van Rongen 等，2017）。 临床药代动力学。 2016）。

相反，CYP2E1活性的增加也会导致有毒的对乙酰氨基酚代谢物N-乙酰基-对苯醌亚胺（NAPQI）的产生。 NAPQI 与特定的肝脏蛋白形成化合物或加合物。 NAPQI 加合物的浓度与肝损伤程度相关，可被视为潜在肝毒性的生物标志物。

需要采血来评估扑热息痛和 NAPQI 加合物的血浆浓度。 最近，体积吸收微量采样 (VAMS) 方法已成为一种微创采样策略，仅需要 10 µl 毛细血管血，并且已被验证可用于血液和脑脊液中扑热息痛和 NAPQI 加合物的定量分析。 （Delahaye、Dhont 等人，2019）

具体目标：

本研究的主要终点是验证 Van Rongen 对扑热息痛及其代谢物血浆浓度的预测模型，并通过测量扑热息痛及其代谢物的血浆浓度并将其与血浆进行比较，将其扩展到 30 小时内的稳态阶段。 Van Rongen 等人的模型预测的浓度。

此外，将从静脉血获得的结果与手指穿刺后通过 VAMS 获得的结果进行比较。 如果 VAMS 与扑热息痛及其 NAPQI 加合物的血浆浓度密切相关，未来的介入研究可能会利用患者友好型 VAMS 技术，进一步研究高剂量扑热息痛对肥胖患者和可能的其他患者群体的安全性和有效性。

本研究的次要终点是服用扑热息痛 30 小时之前和之后的肝功能测试、VAS 疼痛评分、手术脉搏指数 (SPI) 以及 PCIA 泵记录的吡曲胺消耗量。

方法：

肥胖队列组将由 40 名接受选择性腹腔镜减肥手术的肥胖患者组成。 对照组将由接受腹腔镜胃肠手术的非肥胖患者组成，因为腹腔镜手术可以改变扑热息痛的代谢。 由于对乙酰氨基酚代谢的性别差异，两个研究组都将进行分层，以实现平等的性别构成。

样本大小：

总共70名患者（15名男性对照患者、15名女性对照患者、20名病态肥胖男性和20名病态肥胖女性）。

肥胖患者的纳入标准：

• BMI>35 kg.m-2 接受腹腔镜手术。
• 患者>18岁
• ASA 物理分类 II 至 III

对照患者的纳入标准：

• 18.5 ≤ BMI ≤ 30 kg.m-2 接受择期腹腔镜手术（尼森手术、腹股沟疝修补术、腹腔镜肠道手术和胆囊切除术）的患者。
• ASA 物理分类 I 至 III
• 患者 > 18 岁

肥胖和非肥胖患者的排除标准：

肾功能损害 eGFR <30ml/min、肝病肝酶> 3X 正常值或病历中记录的肝脏病理学、吉尔伯特-莫伦格拉赫特综合征患者、妊娠、长期饮酒或过去 72 小时内饮酒、接受药物治疗的患者已知影响 CYP2E1 和 UGT（UDP-葡萄糖醛酸基转移酶）、慢性营养不良、扑热息痛过敏、最近 30 天的临床研究。

程序：

诱导后，将用于采血的第二个静脉导管置于第一静脉导管对侧臂的大静脉中，并与正压针头连接器保持通畅

给予的扑热息痛剂量是“护理标准”的一部分，而不是研究特定的干预措施。 所有扑热息痛都将通过容量泵在 15 分钟内给药。

T0：麻醉诱导后给予标准扑热息痛（2g）剂量，术后静脉注射1g/6小时直至首次给药后30小时。

除扑热息痛外，患者还接受静脉注射布洛芬（每 8 小时 600 毫克）和患者自控静脉镇痛泵吡咯胺（1 毫克/毫升）。

日常监测：

无创血压 (NIBP)、心电图 (ECG)、脉搏血氧饱和度 (SpO2) 以及手术脉搏指数 (SPI) 模块（GE-Health care）。 SPI 指数是伤害感受/抗伤害感受之间平衡的衡量标准。

第一组由 40 名接受择期腹腔镜手术的肥胖患者组成。 对照组由接受腹腔镜胃肠手术的非肥胖患者组成，因为腹腔镜检查可以改变对乙酰氨基酚的代谢。 由于对乙酰氨基酚代谢的性别差异，两组将被分层为平等的性别构成。 所有患者均接受相同剂量的扑热息痛。 用于采血的第二根静脉导管被放置在对侧手臂的大静脉中。

在服用扑热息痛 30 小时之前和之后（T <0 和 T = 30 小时）将评估肝功能（AST、ALT、凝血酶原时间 [PT]、c-谷氨酰转肽酶 [c-GT] 和胆红素）。

在以下时间采集静脉血样本：

T = 0分钟、15分钟、30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、120分钟、180分钟、240分钟、300分钟、360分钟、24小时、24小时15分钟、25小时30分钟、27小时和30小时。

VAMS VAMS 样本是从收集的静脉血样本和通过指尖采血获得的毛细血管血中生成的。 仅当 T = 0 时，毛细血管血才不会产生 VAMS。

T = 30 分钟、60 分钟、120 分钟、180 分钟、360 分钟、24 小时、15 分钟和 30 小时。 （7个手指刺痛）

此外，还将监测VAS疼痛评分和手术脉搏指数，以及通过患者自控静脉镇痛泵（PCIA泵）吡咯胺的消耗量，以客观评估当前给药方案的疼痛缓解情况。

视觉模拟量表和手术体积指数：

VAS 疼痛评分在休息时和运动后（咳嗽）时与 SPI 同时测量。

VAS T = 180 分钟、240 分钟、300 分钟、360 分钟、24 小时、24 小时 15、25 小时 30 分钟、27 小时和 30 小时 SPI T = 180 分钟、240 分钟、300 分钟、360 分钟、24 小时、24 小时 15、25 小时 30 分钟、27 小时和 30 小时

24 小时内出院且无法完成完整测量周期的患者不被视为退出。

统计分析

分类数据的 Fisher 精确检验。 对于正态分布的连续数据：不配对的学生 t 检验或 rMANOVA 用于重复测量。 Mann-Whitney 测试作为非参数测试，用于测试扑热息痛 + 代谢物 0-8 小时的 AUC。 Wilcoxon 等级检验用于测试肝功能样本。 对乙酰氨基酚和代谢物数据使用非线性混合效应建模 NOMMEM 7.2 版进行分析。 Bland-Altman 和 Passing & Bablok 回归分析技术之间的一致性。

F、意义

如果这项研究表明每天 4 克对乙酰氨基酚不足以达到对乙酰氨基酚的治疗血浆水平，那么可能需要更高剂量的对乙酰氨基酚。 如果 VAMS 方法的结果与静脉血样本相当，那么未来的研究可以使用毛细血管样本来探索服用较高剂量的扑热息痛时扑热息痛及其有毒代谢物的浓度。

G、流程图

肥胖患者的纳入标准：

• BMI> 35 kg.m-2 接受腹腔镜减肥手术。
• 患者>18岁
• ASA 物理分类 II 至 III

对照患者的纳入标准：

• 18.5 ≤ BMI ≤ 30 kg.m-2 接受择期腹腔镜手术（尼森手术、腹股沟疝修补术、腹腔镜肠道手术和胆囊切除术）的患者。
• ASA 物理分类 I 至 III
• 患者 > 18 岁