Pharmacocinétique et pharmacodynamique du paracétamol intraveineux chez les patients morbidement obèses et non obèses.

A. Pharmacocinétique et pharmacodynamique du paracétamol intraveineux chez les patients morbidement obèses et non obèses.

Conception de l'étude : essai de cohorte interventionnel, stratifié, contrôlé et prospectif

B. Hypothèse Les patients souffrant d'obésité morbide ont augmenté l'oxydation du paracétamol médiée par le CYP2E1, nécessitant une dose plus élevée pour atteindre les concentrations thérapeutiques. Une activité plus élevée du CYP2E1 produira davantage de NAPQI toxique. La concentration d'adduits NAPQI est un biomarqueur de toxicité hépatique potentielle. Nous nous attendons à trouver des concentrations plasmatiques de paracétamol inefficaces + des adduits NAPQI plus élevés dans les échantillons de sang veineux de patients obèses par rapport aux patients non obèses, comme le confirme le microéchantillonnage volumétrique par absorption (VAMS) à partir de sang capillaire. Sur la base de nos résultats, de futures études pourront explorer une dose plus élevée de paracétamol chez les personnes obèses en utilisant des méthodes d'échantillonnage capillaire.

C. Contexte :

Le paracétamol reste la pierre angulaire de l'analgésie non opioïde chez le patient obèse. Les recommandations posologiques actuelles pour l'acétaminophène limitent la dose pour adultes à 4 g/jour, quelle que soit la constitution corporelle obèse.

Des publications récentes ont montré qu'une dose plus élevée de paracétamol peut être nécessaire pour atteindre des concentrations adéquates chez les patients souffrant d'obésité morbide en raison d'une oxydation accrue du paracétamol médiée par le CYP2E1 (Van Rongen et al. Clin Pharmacokinet. 2016).

En revanche, l’activité accrue du CYP2E1 entraînera également la production du métabolite toxique du paracétamol, la N-Acétyl-p-benzoquinone imine (NAPQI). NAPQI forme des composés ou des adduits avec des protéines hépatiques spécifiques. La concentration d'adduits NAPQI est en corrélation avec le degré d'atteinte hépatique et peut être considérée comme un biomarqueur de toxicité hépatique potentielle.

Un prélèvement sanguin est nécessaire pour évaluer les concentrations plasmatiques de paracétamol et d'adduits NAPQI. Récemment, la méthode de microéchantillonnage par absorption volumétrique (VAMS) est devenue disponible en tant que stratégie d'échantillonnage mini-invasive, nécessitant seulement 10 µl de sang capillaire et a été validée pour l'analyse quantitative du paracétamol et des adduits NAPQI dans le sang et le LCR. (Delahaye, Dhont et al. 2019)

Objectifs spécifiques :

Le critère d'évaluation principal de cette étude est de valider le modèle de prédiction de Van Rongen sur la concentration plasmatique de paracétamol et de ses métabolites et de l'étendre jusqu'à la phase d'état d'équilibre sur une période de 30 heures en mesurant les concentrations plasmatiques de paracétamol et de ses métabolites et en les comparant avec le plasma. les concentrations prédites par le modèle de Van Rongen et al.

De plus, les résultats obtenus à partir du sang veineux seront comparés aux résultats obtenus via VAMS après piqûre au doigt. Si le VAMS est bien corrélé aux concentrations plasmatiques de paracétamol et de ses adduits NAPQI, de futures études interventionnelles pourraient utiliser la technologie VAMS conviviale pour les patients dans le but d'étudier plus en détail l'innocuité et l'efficacité de doses plus élevées de paracétamol chez les patients obèses et éventuellement d'autres groupes de patients.

Les critères d'évaluation secondaires de cette étude sont les tests de la fonction hépatique avant et après 30 heures d'administration de paracétamol, les scores de douleur EVA, l'indice de pleth chirurgical (SPI) et la consommation de piritramide telle qu'enregistrée par une pompe PCIA.

Méthodes :

Le groupe de cohorte obèse sera composé de 40 patients obèses subissant une chirurgie bariatrique laparoscopique élective. Le groupe témoin sera composé de patients non obèses subissant une chirurgie gastro-intestinale laparoscopique car la chirurgie laparoscopique peut modifier le métabolisme du paracétamol. les deux groupes d'étude seront stratifiés pour obtenir une composition égale entre les sexes en raison des différences entre les sexes dans le métabolisme du paracétamol.

Taille de l'échantillon :

70 patients au total (15 patients témoins masculins, 15 patients témoins féminins, 20 hommes obèses morbides et 20 femmes obèses morbides).

Critères d'inclusion pour les patients obèses :

• IMC > 35 kg.m-2 subissant une chirurgie laparoscopique.
• Patients >18 ans
• Classification physique ASA II à III

Critères d'inclusion pour les patients témoins :

• Patients 18,5 ≤ IMC ≤ 30 kg.m-2 subissant une chirurgie laparoscopique élective (procédure de Nissen, réparation d'une hernie inguinale, chirurgie intestinale laparoscopique et cholécystectomie).
• Classification physique ASA I à III
• Patients > 18 ans

Critères d'exclusion pour les patients obèses et non obèses :

Insuffisance rénale DFGe <30 ml/min, Maladie du foie Enzymes hépatiques > 3X valeurs normales ou pathologie hépatique documentée dans le dossier médical, Patients atteints du syndrome de Gilbert-Meulengracht, grossesse, Consommation chronique d'alcool ou consommation d'alcool au cours des dernières 72 heures, Patients traités avec des médicaments connu pour affecter le CYP2E1 et l'UGT (UDP-glucuronosyltransférase), Malnutrition chronique, Allergie au paracétamol, Étude clinique de 30 jours.

Procédures :

Après l'induction, un deuxième cathéter intraveineux pour prélèvement sanguin est placé dans une grosse veine du bras controlatéral de la première ligne intraveineuse et maintenu breveté avec un connecteur d'aiguilles à pression positive.

La dose de paracétamol administrée fait partie de la « norme de soins » et ne constitue pas une intervention spécifique à l'étude. Tout le paracétamol sera administré en 15 minutes avec une pompe volumétrique.

T0 : administration d'une dose standard de paracétamol (2 g) après induction de l'anesthésie, suivie d'une IV 1 g/6 h en postopératoire jusqu'à 30 h après la première administration.

En plus du paracétamol, les patients reçoivent une dose IV d'ibuprofène (600 mg toutes les 8 heures) et une pompe d'analgésie intraveineuse contrôlée par le patient avec du piritramide (1 mg/ml).

Surveillance de routine :

Pression artérielle non invasive (NIBP), électrocardiographie (ECG), oxymétrie de pouls (SpO2) avec module Surgical Pleth Index (SPI) (GE-Health care). L'indice SPI est une mesure de l'équilibre entre nociception/antinociception.

Le premier groupe est composé de 40 patients obèses subissant une chirurgie laparoscopique élective. Le groupe témoin est constitué de patients non obèses subissant une chirurgie gastro-intestinale laparoscopique car la laparoscopie peut modifier le métabolisme du paracétamol. Les deux groupes seront stratifiés selon une composition égale par sexe en raison des différences entre les sexes dans le métabolisme du paracétamol. tous les patients reçoivent la même dose de paracétamol. un deuxième cathéter intraveineux pour prélèvement sanguin est placé dans une grosse veine du bras controlatéral.

La fonction hépatique (AST, ALT, temps de prothrombine [PT], c-glutamyl transpeptidase [c-GT] et bilirubine) sera évaluée avant et après 30 h d'administration de paracétamol (T <0 et T = 30 h).

Des échantillons de sang veineux sont prélevés aux moments suivants :

T = 0min, 15min, 30min, 45min, 60min, 90min, 120min, 180min, 240min, 300min, 360min, 24 heures, 24 heures 15min, 25 heures 30min, 27 heures et 30 heures.

Les échantillons VAMS VAMS sont générés à partir de l'échantillon de sang veineux collecté et du sang capillaire obtenu par piqûre au doigt. Ce n'est qu'à T = 0 qu'aucun VAMS n'est produit à partir du sang capillaire.

T = 30 min, 60 min, 120 min, 180 min, 360 min, 24h 15 min et 30 heures. (7 piqûres de doigts)

De plus, le score de douleur EVA et l'indice Surgical Pleth seront également surveillés, ainsi que la consommation de piritramide via une pompe d'analgésie intraveineuse contrôlée par le patient (pompe PCIA), pour évaluer objectivement le soulagement de la douleur dans le schéma posologique actuel.

Échelle visuelle analogique et indice pléthique chirurgical :

Les scores de douleur EVA sont mesurés au repos et après un mouvement (toux) simultanément avec le SPI.

VAS T = 180min, 240min, 300min, 360min, 24h, 24h15, 25h30min, 27h et 30h SPI T = 180min, 240min, 300min, 360min, 24h, 24h15, 25h30min, 27h et 30h

Les patients qui sortent de l'étude dans les 24 heures et ne peuvent pas terminer le cycle de mesure complet ne sont pas considérés comme des abandons.

analyse statistique

Test exact de Fisher pour les données catégorielles. Pour les données continues avec une distribution normale : test t de Student non apparié ou rMANOVA pour les mesures répétées. Test de Mann-Whitney comme test non paramétrique et pour tester l'ASC 0-8h pour le paracétamol + métabolites. Le test de rang de Wilcoxon pour tester des échantillons de fonction hépatique. Les données sur l'acétaminophène et les métabolites sont analysées à l'aide d'une modélisation non linéaire à effets mixtes NONMEM version 7.2. Analyse de régression Bland-Altman et Passing & Bablok pour l'accord entre les techniques.

F. signification

Si cette étude révèle que 4 g/jour de paracétamol sont insuffisants pour atteindre les taux plasmatiques thérapeutiques de paracétamol, des doses plus élevées de paracétamol pourraient alors être nécessaires. Si les résultats de la méthode VAMS sont comparables à ceux des échantillons de sang veineux, les études futures pourront utiliser des échantillons capillaires pour explorer les concentrations de paracétamol et de ses métabolites toxiques lorsque des doses plus élevées de paracétamol sont administrées.

G. Organigramme

Critères d'inclusion pour les patients obèses :

• IMC > 35 kg.m-2 subissant une chirurgie bariatrique laparoscopique.
• Patients >18 ans
• Classification physique ASA II à III

Critères d'inclusion pour les patients témoins :

• Patients 18,5 ≤ IMC ≤ 30 kg.m-2 subissant une chirurgie laparoscopique élective (procédure de Nissen, réparation d'une hernie inguinale, chirurgie intestinale laparoscopique et cholécystectomie).
• Classification physique ASA I à III
• Patients > 18 ans