Farmakokinetika a farmakodynamika intravenózního paracetamolu u morbidně obézních a neobézních pacientů.

A. Farmakokinetika a farmakodynamika intravenózního paracetamolu u morbidně obézních a neobézních pacientů.

Design studie: intervenční, stratifikovaná, kontrolovaná, prospektivní kohortová studie

B. Hypotéza, že morbidně obézní pacienti mají zvýšenou oxidaci paracetamolu zprostředkovanou CYP2E1, což vyžaduje vyšší dávkování k dosažení terapeutických koncentrací. Vyšší aktivita CYP2E1 bude produkovat více toxického NAPQI. Koncentrace aduktů NAPQI jsou biomarkery potenciální jaterní toxicity. Očekáváme, že ve vzorcích žilní krve obézních pacientů ve srovnání s neobézními pacienty najdeme neúčinné plazmatické koncentrace paracetamolu + vyšší adukty NAPQI, jak potvrdil objemový absorpční mikrovzorek (VAMS) z kapilární krve. Na základě našich výsledků mohou budoucí studie prozkoumat vyšší dávkování paracetamolu u obézních pomocí kapilárních metod odběru vzorků.

C. Pozadí:

Paracetamol je stále základním kamenem neopioidní analgezie u obézních pacientů. Současná doporučení pro dávkování acetaminofenu omezují dávku pro dospělé na 4 g / den bez ohledu na obézní tělesnou konstituci.

Nedávné publikace ukázaly, že k dosažení adekvátních koncentrací u morbidně obézních pacientů může být zapotřebí vyšší dávka paracetamolu v důsledku zvýšené oxidace paracetamolu zprostředkované CYP2E1 (Van Rongen et al. Clin Pharmacokinet. 2016).

Naproti tomu zvýšená aktivita CYP2E1 povede také k produkci toxického paracetamolového metabolitu N-acetyl-p-benzochinoniminu (NAPQI). NAPQI tvoří sloučeniny nebo adukty se specifickými jaterními proteiny. Koncentrace aduktů NAPQI koreluje se stupněm poškození jater a lze je považovat za biomarker potenciální jaterní toxicity.

K posouzení plazmatických koncentrací paracetamolu a aduktů NAPQI je nutný odběr krve. V poslední době se metoda Volumetric Absorptive MicroSampling (VAMS) stala dostupnou jako minimálně invazivní strategie odběru vzorků, která vyžaduje pouze 10 µl kapilární krve a byla validována pro kvantitativní analýzu paracetamolu a aduktů NAPQI v krvi a CSF. (Delahaye, Dhont et al. 2019)

Konkrétní cíle:

Primárním cílem této studie je ověřit Van Rongenův predikční model pro plazmatickou koncentraci paracetamolu a jeho metabolitů a rozšířit jej do fáze ustáleného stavu po dobu 30 hodin měřením plazmatických koncentrací paracetamolu a jeho metabolitů a jejich porovnáním s plazmatickými koncentracemi koncentrace předpovězené modelem Van Rongenem et al.

Kromě toho budou výsledky získané z žilní krve porovnány s výsledky získanými pomocí VAMS po držení prstu. Pokud VAMS dobře koreluje s plazmatickými koncentracemi paracetamolu a jeho aduktů NAPQI, mohou budoucí intervenční studie využít technologii VAMS šetrnou k pacientům ve snaze dále prozkoumat bezpečnost a účinnost vyšších dávek paracetamolu u obézních pacientů a možná i dalších skupin pacientů.

Sekundárními cílovými body této studie jsou jaterní funkční testy před a po 30 hodinách podávání paracetamolu, skóre bolesti VAS, index chirurgického pleth (SPI) a spotřeba piritramidu zaznamenaná PCIA pumpou.

Metody:

Obézní kohortovou skupinu bude tvořit 40 obézních pacientů podstupujících elektivní laparoskopickou bariatrickou operaci. Kontrolní skupinu budou tvořit neobézní pacienti podstupující laparoskopickou GI operaci, protože laparoskopická operace může změnit metabolismus paracetamolu. obě studijní skupiny budou stratifikovány tak, aby bylo dosaženo stejného složení pohlaví v důsledku genderových rozdílů v metabolismu paracetamolu.

Velikost vzorku:

Celkem 70 pacientů (15 kontrolních mužů, 15 kontrolních pacientek, 20 morbidně obézních mužů a 20 morbidně obézních žen).

Kritéria pro zařazení obézních pacientů:

• BMI> 35 kg.m-2 po laparoskopické operaci.
• Pacienti starší 18 let
• ASA fyzikální klasifikace II až III

Kritéria zařazení pro kontrolní pacienty:

• Pacienti 18,5 ≤ BMI ≤ 30 kg.m-2 podstupující elektivní laparoskopickou operaci (Nissenova procedura, reparace tříselné kýly, laparoskopická operace střev a cholecystektomie).
• ASA fyzikální klasifikace I až III
• Pacienti > 18 let

Vylučovací kritéria pro obézní a neobézní pacienty:

Porucha funkce ledvin eGFR <30 ml/min, jaterní onemocnění jaterní enzymy> 3x normální hodnoty nebo zdokumentovaná patologie jater v lékařském záznamu, pacienti s Gilbert-Meulengrachtovým syndromem, těhotenství, chronický příjem alkoholu nebo užívání alkoholu během posledních 72 hodin, pacienti léčení léky známo, že ovlivňuje CYP2E1 a UGT (UDP-glukuronosyltransferáza), Chronická malnutrice, Alergie na paracetamol, Klinická studie trvá 30 dní.

Postupy:

Po indukci se druhý intravenózní katétr pro odběr krve umístí do velké žíly kontralaterálního ramene první intravenózní linky a udržuje se průchodný pomocí konektoru jehel s pozitivním tlakem

Podávaná dávka paracetamolu je součástí „standardní péče“ a není intervencí specifickou pro studii. Veškerý paracetamol bude podáván po dobu 15 minut volumetrickou pumpou.

T0: podání standardní dávky paracetamolu (2 g) po úvodu do anestezie, následované IV 1 g / 6 hodin po operaci až do 30 hodin po prvním podání.

Kromě paracetamolu pacienti dostávají intravenózní dávku ibuprofenu (600 mg každých 8 hodin) a pacientem kontrolovanou intravenózní analgéziovou pumpu s piritramidem (1 mg/ml).

Rutinní sledování:

Neinvazivní krevní tlak (NIBP), elektrokardiografie (EKG), pulzní oxymetrie (SpO2) s modulem Surgical Pleth Index (SPI) (GE-Health care). Index SPI je mírou rovnováhy mezi nocicepcí/antinocicepcí.

První skupinu tvoří 40 obézních pacientů podstupujících elektivní laparoskopickou operaci. Kontrolní skupinu tvoří neobézní pacienti podstupující laparoskopickou GI operaci, protože laparoskopie může změnit metabolismus paracetamolu. Obě skupiny budou stratifikovány na stejné pohlaví z důvodu genderových rozdílů v metabolismu paracetamolu. všichni pacienti dostávají stejnou dávku paracetamolu. druhý intravenózní katétr pro odběr krve je umístěn do velké žíly kontralaterálního ramene.

Jaterní funkce (AST, ALT, protrombinový čas [PT], c-glutamyltranspeptidáza [c-GT] a bilirubin) budou hodnoceny před a po 30 h podání paracetamolu (T <0 a T = 30 h).

Vzorky žilní krve se odebírají v následujících časech:

T = 0 minut, 15 minut, 30 minut, 45 minut, 60 minut, 90 minut, 120 minut, 180 minut, 240 minut, 300 minut, 360 minut, 24 hodin, 24 hodin 15 minut, 25 hodin 30 minut, 27 hodin a 30 hodin.

VAMS Vzorky VAMS se generují z odebraného vzorku žilní krve az kapilární krve získané z prstu. Pouze při T = 0 nevznikají z kapilární krve žádné VAMS.

T = 30 minut, 60 minut, 120 minut, 180 minut, 360 minut, 24 hodin, 15 minut a 30 hodin. (7 píchnutí do prstu)

Kromě toho bude také sledováno skóre bolesti VAS a index Surgical Pleth, stejně jako spotřeba piritramidu prostřednictvím pacientem kontrolované intravenózní analgetické pumpy (PCIA pumpa), aby bylo možné objektivně vyhodnotit úlevu od bolesti při současném dávkovacím režimu.

Vizuální analogová škála a index chirurgického pleth:

Skóre bolesti VAS se měří v klidu a po pohybu (kašel) současně s SPI.

VAS T = 180 minut, 240 minut, 300 minut, 360 minut, 24 hodin, 24 hodin 15 hodin, 25 hodin 30 minut, 27 hodin a 30 hodin SPI T = 180 minut, 240 minut, 300 minut, 360 minut, 24 hodin, 24 hodin a 25 hodin 30 minut

Pacienti, kteří jsou propuštěni do 24 hodin a nemohou dokončit celý cyklus měření, nejsou považováni za předčasně ukončené.

statistická analýza

Fisherův přesný test pro kategorická data. Pro spojitá data s normálním rozdělením: nepárový studentský t-test nebo rMANOVA pro opakovaná měření. Mann-Whitney test jako neparametrický test a pro testování AUC 0-8h pro paracetamol + metabolity. Wilcoxonův rank test k testování vzorků jaterních funkcí. Údaje o acetaminofenu a metabolitech jsou analyzovány pomocí modelování nelineárních smíšených účinků NONMEM verze 7.2. Bland-Altman a Passing & Bablok regresní analýza pro shodu mezi technikami.

F. význam

Pokud tato studie odhalí, že 4 g/den paracetamolu nestačí k dosažení terapeutických plazmatických hladin paracetamolu, pak mohou být zapotřebí vyšší dávky paracetomolu. Pokud jsou výsledky metody VAMS srovnatelné se vzorky venózní krve, mohou budoucí studie použít kapilární vzorky ke zkoumání koncentrací paracetamolu a jeho toxických metabolitů při podávání vyšších dávek paracetamolu.

G. Vývojový diagram

Kritéria pro zařazení obézních pacientů:

• BMI> 35 kg.m-2 po laparoskopické bariatrické operaci.
• Pacienti starší 18 let
• ASA fyzikální klasifikace II až III

Kritéria zařazení pro kontrolní pacienty:

• Pacienti 18,5 ≤ BMI ≤ 30 kg.m-2 podstupující elektivní laparoskopickou operaci (Nissenova procedura, reparace tříselné kýly, laparoskopická operace střev a cholecystektomie).
• ASA fyzikální klasifikace I až III
• Pacienti > 18 let