Laskimonsisäisen parasetamolin farmakokinetiikka ja farmakodynamiikka sairaalloisesti lihavilla ja ei-lihavilla potilailla.

A. Laskimonsisäisen parasetamolin farmakokinetiikka ja farmakodynamiikka sairaalloisesti lihavilla ja ei-lihavilla potilailla.

Tutkimuksen suunnittelu: interventio, kerrostettu, kontrolloitu, prospektiivinen kohorttikoe

B. Oletus sairaalloisesti liikalihavilla potilailla on lisääntynyt CYP2E1-välitteinen parasetamolin hapettumisaste, mikä vaatii suurempia annoksia terapeuttisten pitoisuuksien saavuttamiseksi. Korkeampi CYP2E1-aktiivisuus tuottaa enemmän myrkyllistä NAPQI:tä. NAPQI-adduktien pitoisuus on mahdollisen maksatoksisuuden biomarkkeri. Odotamme löytävämme tehottomia plasman parasetamolipitoisuuksia + korkeampia NAPQI-addukteja lihavien potilaiden laskimoverinäytteissä verrattuna ei-lihaviin potilaisiin, mikä vahvistetaan kapillaariverestä saadulla Volumetric absorptive microsampling (VAMS) -näytteellä. Tulostemme perusteella tulevissa tutkimuksissa voidaan tutkia suurempia parasetamoliannoksia lihaville kapillaarinäytteenottomenetelmillä.

C. Tausta:

Parasetamoli on edelleen ei-opioidisen analgesian kulmakivi lihavilla potilailla. Nykyiset asetaminofeenin annossuositukset rajoittavat aikuisten annoksen 4 grammaan päivässä riippumatta liikalihavasta ruumiinrakenteesta.

Viimeaikaiset julkaisut ovat osoittaneet, että suurempi parasetamoliannos saattaa olla tarpeen riittävien pitoisuuksien saavuttamiseksi sairaalloisesti lihavilla potilailla johtuen lisääntyneestä CYP2E1-välitteisestä parasetamolin hapetuksesta (Van Rongen et al. Clin Pharmacokinet. 2016).

Sitä vastoin lisääntynyt CYP2E1-aktiivisuus johtaa myös myrkyllisen parasetamolimetaboliitin N-asetyyli-p-bentsokinoni-imiinin (NAPQI) tuotantoon. NAPQI muodostaa yhdisteitä tai additiotuotteita spesifisten maksaproteiinien kanssa. NAPQI-adduktien pitoisuus korreloi maksavaurion asteen kanssa, ja sitä voidaan pitää mahdollisen maksatoksisuuden biomarkkerina.

Verinäytteitä tarvitaan parasetamolin ja NAPQI-adduktien plasmapitoisuuksien arvioimiseksi. Äskettäin Volumetric Absorptive MicroSampling (VAMS) -menetelmä on tullut saataville minimaalisesti invasiivisena näytteenottostrategiana, joka vaatii vain 10 µl kapillaariverta, ja se on validoitu parasetamolin ja NAPQI-adduktien kvantitatiiviseen analyysiin veressä ja aivo-selkäydinnesteessä. (Delahaye, Dhont ym. 2019)

Erityistavoitteet:

Tämän tutkimuksen ensisijainen päätepiste on validoida Van Rongenin ennustemalli parasetamolin ja sen metaboliittien plasmapitoisuudesta ja jatkaa sitä vakaan tilan vaiheeseen 30 tunnin aikana mittaamalla parasetamolin ja sen metaboliittien plasmapitoisuudet ja vertaamalla niitä plasman pitoisuuksiin. Van Rongenin et ai. mallin ennustamat pitoisuudet.

Lisäksi laskimoverestä saatuja tuloksia verrataan VAMS:n avulla saatuihin tuloksiin sormenpään jälkeen. Jos VAMS korreloi hyvin plasman parasetamolin ja sen NAPQI-adduktien pitoisuuksien kanssa, tulevissa interventiotutkimuksissa voidaan hyödyntää potilasystävällistä VAMS-tekniikkaa, jotta voidaan edelleen tutkia suurempien parasetamoliannosten turvallisuutta ja tehoa lihavilla potilailla ja mahdollisesti muilla potilasryhmillä.

Tämän tutkimuksen toissijaisia ​​päätepisteitä ovat maksan toimintakokeet ennen ja jälkeen 30 tunnin parasetamolin antoa, VAS-kipupisteet, kirurginen pleth-indeksi (SPI) ja piritramidin kulutus PCIA-pumpulla mitattuna.

Menetelmät:

Liikalihavien kohorttiryhmään kuuluu 40 lihavaa potilasta, joille tehdään elektiivinen laparoskooppinen bariatrinen leikkaus. Kontrolliryhmä koostuu ei-lihavista potilaista, joille tehdään laparoskooppinen maha-suolikanavan leikkaus, koska laparoskooppinen leikkaus voi muuttaa parasetamolin aineenvaihduntaa. molemmat tutkimusryhmät ositetaan tasapuolisen sukupuolikoostumuksen saavuttamiseksi parasetamolin aineenvaihdunnan sukupuolten välisistä eroista johtuen.

Näytteen koko:

Yhteensä 70 potilasta (15 miesverrokkipotilasta, 15 naisvertailupotilasta, 20 sairaalloisesti lihavaa miestä ja 20 sairaalloisesti lihavaa naista).

Lihavien potilaiden sisällyttämiskriteerit:

• BMI > 35 kg.m-2 laparoskooppisessa leikkauksessa.
• Yli 18-vuotiaat potilaat
• ASA fyysinen luokitus II–III

Vertailupotilaiden mukaanottokriteerit:

• Potilaat, joiden painoindeksi on 18,5 ≤ BMI ≤ 30 kg.m-2, joille tehdään elektiivinen laparoskooppinen leikkaus (Nissenin toimenpide, nivustyrän korjaus, laparoskooppinen suolen leikkaus ja kolekystektomia).
• ASA fyysinen luokitus I–III
• Potilaat > 18 v

Poissulkemiskriteerit lihaville ja ei-lihaville potilaille:

Munuaisten vajaatoiminta eGFR <30 ml/min, Maksasairaus, maksaentsyymiarvot > 3X normaaliarvot tai dokumentoitu maksapatologia sairauskertomuksessa, potilaat, joilla on Gilbert-Meulengrachtin oireyhtymä, raskaus, krooninen alkoholin nauttiminen tai alkoholin käyttö viimeisten 72 tunnin aikana, potilaat, joita on hoidettu lääkkeillä tiedetään vaikuttavan CYP2E1:een ja UGT:hen (UDP-glukuronosyylitransferaasi), krooninen aliravitsemus, parasetamoliallergia, kliininen tutkimus 30 päivän ajan.

Toimenpiteet:

Induktion jälkeen toinen suonensisäinen katetri verinäytteen ottoa varten asetetaan ensimmäisen suonensisäisen linjan kontralateraalisen varren suureen laskimoon ja pidetään avoimena ylipaineneulaliittimellä.

Annettu parasetamoliannos on osa "hoidon standardia" eikä se ole tutkimuskohtainen toimenpide. Kaikki parasetamoli annostellaan 15 minuutin aikana volyymipumpulla.

T0: parasetamolin standardiannos (2 g) anestesian induktion jälkeen, jota seuraa IV 1 g / 6 tuntia leikkauksen jälkeen 30 tuntiin ensimmäisen annon jälkeen.

Parasetamolin lisäksi potilaat saavat suonensisäisen ibuprofeeniannoksen (600 mg joka 8. tunti) ja potilaan kontrolloidun suonensisäisen analgesiapumpun piritramidilla (1 mg/ml).

Rutiinivalvonta:

Non-invasiivinen verenpaine (NIBP), elektrokardiografia (EKG), pulssioksimetria (SpO2) Surgical Pleth Index (SPI) -moduulilla (GE-Health care). SPI-indeksi on nosiseption/antinosiseption välisen tasapainon mitta.

Ensimmäinen ryhmä koostuu 40 lihavista potilaasta, joille tehdään elektiivinen laparoskooppinen leikkaus. Vertailuryhmä koostuu ei-lihavista potilaista, joille tehdään laparoskooppinen maha-suoli- ja mahalaukun leikkaus, koska laparoskopia voi muuttaa parasetamolin aineenvaihduntaa. Molemmat ryhmät jaetaan tasapuoliseen sukupuolikoostumukseen parasetamolin aineenvaihdunnan sukupuolierojen vuoksi. kaikki potilaat saavat saman annoksen parasetamolia. toinen suonensisäinen katetri verinäytteen ottamista varten asetetaan vastapuolen käsivarren suureen laskimoon.

Maksan toiminta (AST, ALT, protrombiiniaika [PT], c-glutamyylitranspeptidaasi [c-GT] ja bilirubiini) arvioidaan ennen ja jälkeen 30 tunnin parasetamolin annon (T < 0 ja T = 30 h).

Laskimoverinäytteet otetaan seuraavina aikoina:

T = 0 min, 15 min, 30 min, 45 min, 60 min, 90 min, 120 min, 180 min, 240 min, 300 min, 360 min, 24 tuntia, 24 tuntia 15 min, 25 tuntia 30 min, 27 tuntia ja 30 tuntia.

VAMS VAMS-näytteet muodostetaan kerätystä laskimoverinäytteestä ja sormenpäällä saadusta kapillaariverestä. Vain arvolla T = 0 kapillaariverestä ei muodostu VAMS:ia.

T = 30 min, 60 min, 120 min, 180 min, 360 min, 24 h 15 min ja 30 tuntia. (7 sormenpistoa)

Lisäksi seurataan myös VAS-kipupisteitä ja Surgical Pleth -indeksiä sekä piritramidin kulutusta potilaan ohjaaman laskimonsisäisen analgesiapumpun (PCIA-pumpun) kautta, jotta voidaan arvioida objektiivisesti kivun lievitystä nykyisessä annostusohjelmassa.

Visual Analog Scale ja Surgical Pleth Index:

VAS-kipupisteet mitataan levossa ja liikkeen (yskimisen) jälkeen samanaikaisesti SPI:n kanssa.

VAS T = 180 min, 240 min, 300 min, 360 min, 24 h, 24 h15, 25 h 30 min, 27 h ja 30 h SPI T = 180 min, 240 min, 300 min, 360 min, 24 h, 24 h 15 h, 3 min

Potilaita, jotka kotiutetaan 24 tunnin sisällä ja jotka eivät voi suorittaa koko mittaussykliä, ei pidetä keskeyttäneinä.

tilastollinen analyysi

Fisherin tarkka testi kategorisille tiedoille. Jatkuvat tiedot normaalijakaumalla: pariton opiskelijan t-testi tai rMANOVA toistuville mittauksille. Mann-Whitney-testi ei-parametrisena testinä ja parasetamolin + metaboliittien AUC 0-8h:n testaamiseen. Wilcoxon-arvotesti maksan toimintanäytteiden testaamiseksi. Asetaminofeeni- ja metaboliittitiedot analysoidaan käyttämällä epälineaarista sekavaikutusmallinnusta NONMEM-versiota 7.2. Bland-Altman ja Passing & Bablok -regressioanalyysi tekniikoiden välisen sopivuuden löytämiseksi.

F. merkitys

Jos tämä tutkimus paljastaa, että parasetamolia 4 g/vrk ei riitä parasetamolin terapeuttisen plasmapitoisuuden saavuttamiseen, suurempia parasetomoliannoksia voidaan tarvita. Jos VAMS-menetelmän tulokset ovat verrattavissa laskimoverinäytteisiin, voidaan tulevissa tutkimuksissa käyttää kapillaarinäytteitä parasetamolin ja sen myrkyllisten aineenvaihduntatuotteiden pitoisuuksien tutkimiseen, kun parasetamolia annetaan suurempina annoksina.

G. Vuokaavio

Lihavien potilaiden sisällyttämiskriteerit:

• BMI > 35 kg.m-2 laparoskooppisessa bariatriisessa leikkauksessa.
• Yli 18-vuotiaat potilaat
• ASA fyysinen luokitus II–III

Vertailupotilaiden mukaanottokriteerit:

• Potilaat, joiden painoindeksi on 18,5 ≤ BMI ≤ 30 kg.m-2, joille tehdään elektiivinen laparoskooppinen leikkaus (Nissenin toimenpide, nivustyrän korjaus, laparoskooppinen suolen leikkaus ja kolekystektomia).
• ASA fyysinen luokitus I–III
• Potilaat > 18 v