Farmacocinética e farmacodinâmica do paracetamol intravenoso em pacientes com obesidade mórbida e não obesos.

A. Farmacocinética e farmacodinâmica do Paracetamol intravenoso em pacientes com obesidade mórbida e não obesos.

Desenho do estudo: estudo de coorte intervencionista, estratificado, controlado e prospectivo

B. Hipótese de que pacientes com obesidade mórbida apresentam aumento da oxidação do paracetamol mediada pelo CYP2E1, exigindo dosagem mais alta para atingir concentrações terapêuticas. Maior atividade do CYP2E1 produzirá mais NAPQI tóxico. A concentração de adutos NAPQI é um biomarcador de potencial toxicidade hepática. Esperamos encontrar concentrações plasmáticas ineficazes de paracetamol + adutos NAPQI mais elevados nas amostras de sangue venoso de pacientes obesos em comparação com pacientes não obesos, conforme confirmado por microamostragem absortiva volumétrica (VAMS) de sangue capilar. Com base em nossos resultados, estudos futuros podem explorar doses mais altas de paracetamol em obesos usando métodos de amostragem capilar.

C. Antecedentes:

O paracetamol ainda é a base da analgesia não opioide no paciente obeso. As recomendações atuais de dosagem para paracetamol limitam a dose para adultos a 4g/dia, independentemente da constituição corporal obesa.

Publicações recentes mostraram que uma dose mais elevada de paracetamol pode ser necessária para atingir concentrações adequadas em pacientes com obesidade mórbida devido ao aumento da oxidação do paracetamol mediada pelo CYP2E1 (Van Rongen et al. Farmacocinética Clin. 2016).

Em contraste, o aumento da atividade do CYP2E1 também levará à produção do metabólito tóxico do paracetamol N-acetil-p-benzoquinona imina (NAPQI). NAPQI forma compostos ou adutos com proteínas específicas do fígado. A concentração de adutos NAPQI correlaciona-se com o grau de dano hepático e pode ser considerada um biomarcador de potencial toxicidade hepática.

A amostragem de sangue é necessária para avaliar as concentrações plasmáticas de paracetamol e dos adutos NAPQI. Recentemente, o método de Microamostragem Absortiva Volumétrica (VAMS) tornou-se disponível como uma estratégia de amostragem minimamente invasiva, exigindo apenas 10 µl de sangue capilar e foi validado para análise quantitativa de paracetamol e adutos NAPQI no sangue e LCR. (Delahaye, Dhont et al. 2019)

Objetivos específicos:

O objetivo primário deste estudo é validar o modelo de previsão de Van Rongen na concentração plasmática de paracetamol e seus metabólitos e estendê-lo para a fase de estado estacionário durante um período de 30 horas, medindo as concentrações plasmáticas de paracetamol e seus metabólitos e comparando-as com o plasma concentrações previstas pelo modelo de Van Rongen et al.

Além disso, os resultados obtidos com sangue venoso serão comparados com os resultados obtidos via VAMS após picada no dedo. Se o VAMS se correlacionar bem com as concentrações plasmáticas de paracetamol e seus adutos NAPQI, futuros estudos intervencionistas poderão utilizar a tecnologia VAMS amigável ao paciente, em um esforço para investigar melhor a segurança e eficácia de doses mais altas de paracetamol em pacientes obesos e possivelmente em outros grupos de pacientes.

Os desfechos secundários deste estudo são testes de função hepática antes e depois de 30 horas da administração de paracetamol, os escores de dor VAS, o índice de pletismo cirúrgico (SPI) e o consumo de piritramida registrado por uma bomba PCIA.

Métodos:

O grupo de coorte obeso será composto por 40 pacientes obesos submetidos à cirurgia bariátrica laparoscópica eletiva. O grupo de controle consistirá de pacientes não obesos submetidos à cirurgia gastrointestinal laparoscópica porque a cirurgia laparoscópica pode alterar o metabolismo do paracetamol. ambos os grupos de estudo serão estratificados para alcançar uma composição igual de gênero devido às diferenças de gênero no metabolismo do paracetamol.

Tamanho da amostra:

70 pacientes no total (15 pacientes do sexo masculino, 15 pacientes do sexo feminino, 20 homens com obesidade mórbida e 20 mulheres com obesidade mórbida).

Critérios de inclusão para pacientes obesos:

• IMC> 35 kg.m-2 submetidos à cirurgia laparoscópica.
• Pacientes >18 anos
• Classificação física ASA II a III

Critérios de inclusão para pacientes controle:

• Pacientes 18,5 ≤ IMC ≤ 30 kg.m-2 submetidos a cirurgia laparoscópica eletiva (procedimento de Nissen, correção de hérnia inguinal, cirurgia laparoscópica de intestino e colecistectomia).
• Classificação física ASA I a III
• Pacientes > 18 anos

Critérios de exclusão para pacientes obesos e não obesos:

Insuficiência renal TFGe <30ml/min, Doença hepática, enzimas hepáticas> 3X valores normais ou patologia hepática documentada no prontuário médico, Pacientes com síndrome de Gilbert-Meulengracht, gravidez, Ingestão crônica de álcool ou uso de álcool nas últimas 72 horas, Pacientes tratados com medicamentos conhecido por afetar CYP2E1 e UGT (UDP-glucuronosiltransferase), desnutrição crônica, alergia ao paracetamol, estudo clínico com duração de 30 dias.

Procedimentos:

Após a indução, um segundo cateter intravenoso para coleta de sangue é colocado em uma grande veia do braço contralateral da primeira linha intravenosa e mantido patente com um conector de agulhas de pressão positiva

A dose de paracetamol administrada faz parte do “padrão de atendimento” e não é uma intervenção específica do estudo. Todo o paracetamol será administrado durante 15 minutos com bomba volumétrica.

T0: administração de dose padrão de paracetamol (2g) após a indução da anestesia, seguida de 1g IV/6h no pós-operatório até 30h após a primeira administração.

Além do paracetamol, os pacientes recebem uma dose intravenosa de ibuprofeno (600mg a cada 8h) e uma bomba de analgesia intravenosa controlada pelo paciente com piritramida (1mg/ml).

Monitoramento de rotina:

Pressão arterial não invasiva (NIBP), eletrocardiografia (ECG), oximetria de pulso (SpO2) com módulo Surgical Pleth Index (SPI) (GE-Health care). O índice SPI é uma medida do equilíbrio entre nocicepção/antinocicepção.

O primeiro grupo é composto por 40 pacientes obesos submetidos à cirurgia laparoscópica eletiva. O grupo controle consiste em pacientes não obesos submetidos à cirurgia gastrointestinal laparoscópica porque a laparoscopia pode alterar o metabolismo do paracetamol. Ambos os grupos serão estratificados para uma composição igual de gênero devido às diferenças de gênero no metabolismo do paracetamol. todos os pacientes recebem a mesma dose de paracetamol. um segundo cateter intravenoso para coleta de sangue é colocado em uma grande veia do braço contralateral.

A função hepática (AST, ALT, tempo de protrombina [PT], c-glutamil transpeptidase [c-GT] e bilirrubina) será avaliada antes e após 30 horas da administração de paracetamol (T <0 e T = 30 h).

Amostras de sangue venoso são coletadas nos seguintes horários:

T = 0min, 15min, 30min, 45min, 60min, 90min, 120min, 180min, 240min, 300min, 360min, 24 horas, 24 horas 15min, 25 horas 30min, 27 horas e 30 horas.

VAMS As amostras VAMS são geradas a partir da amostra de sangue venoso coletada e do sangue capilar obtido por punção digital. Somente em T = 0 nenhum VAMS é produzido a partir de sangue capilar.

T = 30 min, 60 min, 120 min, 180 min, 360 min, 24h 15 min e 30 horas. (7 picadas no dedo)

Além disso, o escore de dor VAS e o índice Surgical Pleth também serão monitorados, bem como o consumo de piritramida por meio de uma bomba de analgesia intravenosa controlada pelo paciente (bomba PCIA), para avaliar objetivamente o alívio da dor no regime de dosagem atual.

Escala Visual Analógica e Índice Pleth Cirúrgico:

Os escores de dor VAS são medidos em repouso e após movimento (tosse) simultaneamente com o SPI.

VAS T = 180min, 240min, 300min, 360min, 24h, 24h15, 25h30min, 27h e 30h SPI T = 180min, 240min, 300min, 360min, 24h, 24h15, 25h30min, 27h e 30h

Pacientes que recebem alta dentro de 24 horas e não conseguem completar o ciclo completo de medição não são considerados desistentes.

análise estatística

Teste exato de Fisher para dados categóricos. Para dados contínuos com distribuição normal: teste t de Student não pareado ou rMANOVA para medidas repetidas. Teste de Mann-Whitney como teste não paramétrico e para testar a AUC 0-8h para paracetamol + metabólitos. O teste de classificação de Wilcoxon para testar amostras de função hepática. Os dados de acetaminofeno e metabólito são analisados ​​usando modelagem não linear de efeitos mistos NONMEM versão 7.2. Análise de regressão de Bland-Altman e Passing & Bablok para concordância entre técnicas.

F. significância

Se este estudo revelar que 4g/dia de paracetamol são insuficientes para atingir níveis plasmáticos terapêuticos de paracetamol, poderão ser necessárias doses mais elevadas de paracetamol. Se os resultados do método VAMS forem comparáveis ​​aos das amostras de sangue venoso, estudos futuros poderão usar amostras capilares para explorar as concentrações de paracetamol e seus metabólitos tóxicos quando doses mais altas de paracetamol forem administradas.

G. Fluxograma

Critérios de inclusão para pacientes obesos:

• IMC> 35 kg.m-2 submetidos à cirurgia bariátrica laparoscópica.
• Pacientes >18 anos
• Classificação física ASA II a III

Critérios de inclusão para pacientes controle:

• Pacientes 18,5 ≤ IMC ≤ 30 kg.m-2 submetidos a cirurgia laparoscópica eletiva (procedimento de Nissen, correção de hérnia inguinal, cirurgia laparoscópica de intestino e colecistectomia).
• Classificação física ASA I a III
• Pacientes > 18 anos