CD19キメラ抗原受容体T細胞療法後の再発または難治性びまん性大細胞型B細胞リンパ腫に対するグロフィタマブ (Glory)

A) 包含基準:

1. 署名されたインフォームドコンセントフォーム。
2. インフォームドコンセントフォームに署名した時点で年齢が 18 歳以上であること。

3. 組織学的にびまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫 (NOS) と診断され、当初は 2016 年の WHO ガイドラインで定義され、再発および難治性の疾患であることが確認され、以下のように定義されました。

   • 再発：最後の治療を完了した後、反応が6か月以上続いた後に再発した疾患。
   • 難治性：最後の治療が完了してから 6 か月以内に反応しなかった、または進行した疾患
4. この研究の募集前に CD19 CAR-T 細胞治療を受ける必要がある RR-DLBCL 患者は、CAR-T 細胞注入後 1 か月または 3 か月で部分奏効（PR）を達成しています（患者が 1 か月または 3 か月で PR を達成した場合、患者はCAR-T細胞注入後少なくとも3か月以内に登録する必要があります。）
5. ECOG PS: 0-2

6. 以下の臨床検査値によって定義される適切な血液機能 (血球減少症が骨髄病変に関連している場合、対象は除外されます):

   • 絶対好中球 > 1,000/mm3
   • ヘモグロビン > 9.0 g/dL (グロフィタマブ投与前 21 日以内に無輸血)
   • 血小板 > 75,000/mm3 (グロフィタマブ投与前21日以内に無輸血)
   • PR を達成しても 1 か月たっても患者が好中球減少症を回復しない場合、研究者は 1 か月で最初に PR を達成してから 3 か月まで待つことができます。 ただし、患者は PR 状態を維持する必要があります。
7. 登録前7日以内のSARS-CoV-2抗原またはPCR検査が陰性である

8. 以下の検査値によって定義される適切な臓器機能

   • AST、ALT < 3.0x 正常上限 (ULN)。
   • 総ビリルビン < 1.5 X ULN (ギルバート症候群の文書化された病歴があり、総ビリルビンの上昇に間接ビリルビンの上昇を伴う患者は、総ビリルビンが ≤ ULN の 3x であれば適格です)。
   • 血清クレアチニン ≤ 1.5 mg/dL、クレアチニン クリアランス ≥ 50 ml/min。

9. 女性被験者は次の基準を満たす必要があります。

   • 妊娠検査: 妊娠の可能性のある女性の場合、スクリーニング時の血清または尿の妊娠検査が陰性である場合
   • 避妊: 患者は、完全な禁欲を続けるか、スクリーニングの失敗率が年間 1% 未満となる 2 つの効果的な避妊方法を使用することに同意する必要があります。患者が男性の場合は、オビヌツズマブによる前治療後少なくとも 3 か月後、グロフィタマブの最後の投与後 2 か月後、トシリズマブの最後の投与後 2 か月後（該当する場合）までのいずれか長い方まで。 患者が女性の場合、オビヌツズマブによる前治療後少なくとも 18 か月、グロフィタマブの最後の投与から 2 か月、またはトシリズマブの最後の投与（該当する場合）から 3 か月のいずれか長い方まで、効果的な避妊法を使用する必要があります。 ( 男性はこの期間中は精子の提供を控えなければなりません）

10. 男性被験者は以下の基準を満たす必要があります

    • 妊娠の可能性のある女性パートナーまたは妊娠中の女性パートナーの場合、男性は、研究の最後の投与後少なくとも6か月間、禁欲を続けるか、コンドームと追加の避妊法を併用することで失敗率が年間1%未満になる必要があります。処理。
    • 男性はこの研究期間中は精子の提供を控えなければなりません。
11. 標的配列決定に利用できる腫瘍組織サンプルを保管しておくこと
12. CTスキャンで測定した、少なくとも1つの二次元で測定可能な（≧1.5cm）リンパ節病変、または少なくとも1つの二次元で測定可能な（≧1cm）節外病変
13. 平均余命 ≥ 12 週間

B) 除外基準:

1. 患者は CD19 CAR-T 細胞療法に反応しませんでした。
2. 以前に二重特異性抗体の治療を受けた患者。
3. -原発性または二次性の中枢神経系（CNS）リンパ腫の現在または過去の病歴。
4. 末梢神経障害は、登録時に NCI CTCAE v5.0 に従ってグレード >1 と評価されました。

5. -脳卒中、てんかん、CNS血管炎、神経変性疾患などのCNS疾患の現在または過去の病歴。

   - 過去 2 年以内に一過性脳虚血発作による脳卒中を経験しておらず、治験責任医師の判断で神経学的欠損が残存していない脳卒中の病歴のある患者は許可されます。

6. 以下の異常な検査値のいずれか。ただし、異常な検査値が研究者による基礎リンパ腫と関連している場合を除きます。 （ギルバート症候群の既往歴があり、総ビリルビンの上昇に間接ビリルビンの上昇を伴う患者は、総ビリルビンが 3 × ULN 以下であれば対象となります）

   • AST/ALT ≥ 3.0 X 正常値の上限 (ULN)。
   • 総ビリルビン ≥ 1.5 X ULN。
7. -悪性腫瘍を併発している、または治験治療開始前の過去3年間に悪性腫瘍を患っていた（適切に治療された基底細胞癌または扁平上皮癌または上皮内子宮頸癌を除く）
8. -治験治療開始前21日以内に大手術を受けた、または手術の重篤な副作用から回復していない

9. 以下を除く免疫抑制剤の併用。

   - 鼻腔内、吸入、または局所ステロイド、または局所ステロイド注射（関節内注射など）

   • 生理的用量≤ 10 mg/日のプレドニゾンまたは同等の用量の全身性コルチコステロイド
   • 過敏反応を防ぐためのステロイドの前投薬（CTスキャン前の前投薬など）。 研究者の裁量により、副腎不全に対して 10 mg 以上のプレドニゾロンの使用が許容される場合があります。

10. 臨床的に重大なまたは活動性の心血管疾患

    • 心筋梗塞：研究参加前6か月以内
    • 不安定狭心症、うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会クラス ≥III）、客観的評価クラス C または D の心疾患、または投薬を必要とする重篤な不整脈。以下のいずれかが含まれます。心エコー検査で測定、➁ スクリーニング時の ECG で QTc > 480 ミリ秒（QTcF 式を使用）、➂ 不安定狭心症、④ 良性の心室性期外収縮を除く心室性不整脈、⑤ 医学的に制御されていない上室性不整脈および結節性不整脈、⑥ ペースメーカーを必要とする伝導異常、⑦心臓機能不全が証明された弁膜症

11. 治験責任医師が被験者の臨床試験への参加を妨げると考える、他の重篤なおよび/または管理されていない病状（例えば、管理されていない糖尿病、慢性膵炎、活動性慢性肝炎など）を併発している場合。

    • その他の重度の急性または慢性の病状には、大腸炎、炎症性腸疾患、肺炎、肺線維症、または最近（過去 1 年間）または積極的な自殺念慮や行動を含む精神病状が含まれます。または、治験責任医師の意見では、臨床試験または研究治療への参加に関連するリスクを増加させる可能性がある、または臨床試験結果の解釈を妨げる可能性がある検査室の異常。
12. 細菌、ウイルス（SARS-COV-2、EBV、サイトメガロウイルス（CMV）、B型肝炎、C型肝炎、HIVを含むがこれらに限定されない）、真菌、マイコバクテリア、またはその他の病原体の活動性感染または潜伏感染の再活性化-最初の治験薬注入前の4週間以内に、（爪床の真菌感染症を除く）または入院を必要とするか全身療法を必要とする重大な感染症の発症。

13. 活動性の自己免疫疾患は、免疫刺激剤の投与により悪化する可能性があります。

    - ただし、I型糖尿病、白斑、乾癬、甲状腺機能低下症、または免疫抑制治療を必要としない甲状腺機能亢進症の患者は対象となります。

14. 臨床試験の指示や要件を理解または遵守できない、または薬物療法の不遵守歴がある

15. 妊娠中または授乳中（授乳中）の女性。

    - 妊娠とは、血清 hCG 臨床検査陽性 (>5 mIU/mL) によって確認される妊娠から妊娠終了までの女性の状態と定義されます。

16. 生ワクチン接種は、初回接種前の 4 週間以内および臨床試験参加中は禁止されています。

    • ただし、インフルエンザワクチンや新型コロナウイルスワクチンなどの不活化ワクチンは許可されています。
    • 承認済みの非生 COVID-19 ワクチンの併用投与は許可されています。 許可されているワクチンの例には、mRNA、不活化ウイルス、複製欠損ウイルスベクターワクチンなどがあります。 新型コロナウイルス感染症ワクチンを投与するかどうか、いつ投与するかについては、研究者が患者と相談して個別に決定する必要があります。

    • グロフィタマブの投与を受けている患者に個別の決定を下す際に考慮すべき要素には、以下が含まれます。

      • SARS-CoV-2 感染のリスクとワクチンの潜在的な利益
      • 患者の全身状態と SARS-CoV-2 感染に関連する潜在的な合併症
      • 基礎疾患の重症度と重篤度
      • 患者の居住地における新型コロナウイルス感染症の疫学
    • 2回の接種が必要な新型コロナウイルス感染症ワクチンの接種を計画している患者の場合、ワクチンの有効性を最大化するために、治験治療開始の少なくとも7日前までにワクチン接種を完了する（つまり、2回目の接種を受ける）ことが推奨されます。 単回投与が必要なワクチンの場合、治療の遅れが臨床的に許容できない場合を除き、ワクチンの有効性を最大化するために、患者は治験治療を開始する少なくとも28日前にワクチン接種を受けることが推奨されます。
    • 患者がすでにグロフィタマブによる治療を受けている間に COVID-19 ワクチンを投与する場合、COVID-19 ワクチンは治療サイクルの途中、たとえばグロフィタマブ投与の 1 週間前または後などに投与する必要があります。 ワクチンの投与は、グロフィタマブのステップアップ投与の完了後、グロフィタマブの目標用量の投与から少なくとも 1 週間後に行われるように調整する必要があります。
    • サイトカイン放出症候群 (CRS) はグロフィタマブのリスクであり、ステップアップ投与中に最も一般的に発生します。 多くの新型コロナウイルス感染症ワクチンは免疫原性が高く、CRSを増強するリスクは不明である。

17. 以下のような B 型肝炎ウイルス (HBV) 関連の肝疾患:

    • 肝硬変を伴う慢性肝炎
    • HBV 再活性化（潜在性または以前の HBV 感染症（HBsAg 陰性および B 型肝炎コア抗体 [HBcAb] 陽性と定義される）を有する患者）は、HBV DNA が検出できない場合に含めることができます。ただし、各サイクルの 1 日目に DNA 検査を受ける意思があり、研究治療および適切な抗ウイルス療法の最後のサイクル後、少なくとも 12 か月間は 3 か月ごと。)
    • スクリーニング時のB型肝炎ウイルス（HBV）感染（HBV表面抗原陽性かつHBV DNA陽性）

18. スクリーニング時のC型肝炎ウイルス（HCV）感染（スクリーニング時に抗HCV抗体が陽性の場合はHCV RNA陽性）

    - C 型肝炎ウイルス (HCV) 抗体の陽性検査結果 - HCV 抗体陽性の患者は、ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) で HCV RNA が陰性の場合にのみ資格があります。

19. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）血清陽性状態の既知の病歴; HIV 状態が不明な患者については、スクリーニング時に HIV 検査が実施されます。

    - スクリーニング時に HIV 検査が陽性となった個人は、抗レトロウイルス療法で安定しており、CD4 数が 200/μL 以上で、ウイルス量が検出不可能である場合に限り、適格です。 HIV 陽性患者は、治験治療を受けている間、地域/施設の基準に従ってモニタリングされる必要があります。

20. -無症候性のSARS-CoV-2感染を含む、最初の研究治療前30日以内のSARS-CoV-2感染陽性。

    -患者は、持続する呼吸器症状がなく、胸部CTで肺浸潤の証拠がなく、最初の治験治療前の30日間にPCRが陰性である場合に適格となる可能性があります。

21. 慢性活動性エプスタイン・バーウイルス感染が既知または疑われる。
22. 固形臓器移植歴がある。
23. 同種幹細胞移植歴がある。
24. 進行性多巣性白質脳症（PML）の病歴。
25. HLHの既知または疑いのある病歴。