Glofitamab en el linfoma difuso de células B grandes en recaída o refractario después de la terapia con células T con receptor de antígeno quimérico CD19 (Glory)

A) Criterios de inclusión:

1. Formulario de consentimiento informado firmado.
2. Edad ≥ 18 años al momento de firmar el formulario de consentimiento informado.

3. Linfoma difuso de células B grandes diagnosticado histológicamente, NOS inicialmente, según lo definido por las directrices de la OMS de 2016 y enfermedad refractaria y recidivante confirmada, definida de la siguiente manera.

   • Recaída: la enfermedad que ha recurrido después de una respuesta que duró más de 6 meses después de completar la última línea de terapia.
   • Refractaria: la enfermedad que no respondió o que progresó menos de 6 meses después de completar la última línea de terapia.
4. Los pacientes con RR-DLBCL que deben someterse a un tratamiento con células CAR-T CD 19 antes del reclutamiento de este estudio han logrado una respuesta parcial (PR) uno o tres meses después de la infusión de células CAR-T (si el paciente logra PR al uno o tres meses, los pacientes deben inscribirse dentro de al menos 3 meses después de la infusión de células CAR-T).
5. ECOG PS: 0-2

6. Función hematológica adecuada, según lo definido por los siguientes valores de laboratorio (si la citopenia se asocia con afectación de la médula ósea, el sujeto queda excluido):

   • Neutrófilos absolutos > 1.000/mm3
   • Hemoglobina > 9,0 g/dL (sin transfusión dentro de los 21 días anteriores a la administración de glofitamab)
   • Plaquetas > 75.000/mm3 (sin transfusión dentro de los 21 días anteriores a la administración de glofitamab)
   • Si el paciente no recupera la neutropenia al mes a pesar de alcanzar la PR, el investigador podría esperar hasta 3 meses desde que logró la PR por primera vez al mes. Sin embargo, el paciente debe permanecer en estado PR.
7. Prueba de antígeno o PCR del SARS-CoV-2 negativa dentro de los 7 días anteriores a la inscripción

8. Función adecuada de los órganos, según lo definido por los siguientes valores de laboratorio.

   • AST, ALT <3,0 veces el límite superior de lo normal (LSN).
   • Bilirrubina total <1,5 X LSN (los pacientes con antecedentes documentados de síndrome de Gilbert y en quienes las elevaciones de bilirrubina total van acompañadas de bilirrubina indirecta elevada son elegibles si la bilirrubina total es ≤ 3x LSN).
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dL, Aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min.

9. Las mujeres deben cumplir los siguientes criterios:

   • Prueba de embarazo: para mujeres en edad fértil, una prueba de embarazo en suero u orina negativa en el momento de la selección.
   • Anticoncepción: los pacientes deben aceptar permanecer en completa abstinencia o utilizar dos métodos anticonceptivos eficaces que den como resultado una tasa de fracaso de <1% por año en la detección; hasta al menos 3 meses después del tratamiento previo con obinutuzumab, 2 meses después de la última dosis de glofitamab, 2 meses después de la última dosis de tocilizumab (si corresponde), lo que sea más largo si el paciente es un hombre. Si la paciente es mujer, se debe utilizar un método anticonceptivo eficaz hasta al menos 18 meses después del tratamiento previo con obinutuzumab, 2 meses después de la última dosis de glofitamab o 3 meses después de la última dosis de tocilizumab (si corresponde), lo que sea más largo. ( Los hombres deberán abstenerse de donar esperma durante este mismo periodo)

10. Los sujetos masculinos deben cumplir los siguientes criterios.

    • Con una pareja femenina en edad fértil o parejas femeninas embarazadas, los hombres deben permanecer en abstinencia o usar un condón más un método anticonceptivo adicional que en conjunto resulten en una tasa de fracaso de <1% por año durante al menos 6 meses después de la última dosis del estudio. tratamiento.
    • Los hombres deben abstenerse de donar esperma durante este período de estudio.
11. Tener muestras de tejido tumoral almacenadas disponibles para secuenciación dirigida
12. Al menos una lesión ganglionar bidimensionalmente mensurable (≥ 1,5 cm), o una lesión extranodal bidimensionalmente mensurable (≥1 cm), medida en una tomografía computarizada.
13. Esperanza de vida ≥ 12 semanas

B) Criterios de exclusión:

1. Los pacientes no han respondido a la terapia con células CAR-T CD19.
2. Pacientes que recibieron anticuerpos biespecíficos previamente tratados.
3. Historia actual o pasada de linfoma primario o secundario del sistema nervioso central (SNC).
4. Se evaluó que la neuropatía periférica era de grado >1 según NCI CTCAE v5.0 en el momento de la inscripción.

5. Antecedentes actuales o pasados ​​de enfermedad del SNC, como accidente cerebrovascular, epilepsia, vasculitis del SNC o enfermedad neurodegenerativa.

   - Pacientes con antecedentes de accidente cerebrovascular que no hayan experimentado un accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en los últimos 2 años y no tienen déficits neurológicos residuales, a juicio del investigador, se permiten.

6. Cualquiera de los siguientes valores de laboratorio anormales, a menos que los valores de laboratorio anormales estén asociados con el linfoma subyacente según el investigador. (Los pacientes con antecedentes documentados de síndrome de Gilbert y en quienes las elevaciones de bilirrubina total van acompañadas de bilirrubina indirecta elevada son elegibles si la bilirrubina total es ≤ 3 × LSN)

   • AST/ALT ≥ 3,0 X límite superior normal (LSN).
   • Bilirrubina total ≥ 1,5 X LSN.
7. Tiene una neoplasia maligna concomitante o ha tenido una neoplasia maligna (excepto carcinoma de células basales o escamosas o carcinoma cervical in situ tratado adecuadamente) en los últimos 3 años antes del inicio del tratamiento del estudio.
8. Se sometió a una cirugía mayor dentro de los 21 días anteriores a iniciar el tratamiento del estudio o no se recuperó de los efectos secundarios graves de la cirugía.

9. Uso concomitante de inmunosupresores, excepto los siguientes:

   - Esteroides intranasales, inhalados o tópicos, o inyección local de esteroides (como la inyección intraarticular)

   • Dosis fisiológica ≤ 10 mg/día de prednisona o dosis equivalentes de corticosteroides sistémicos
   • Premedicación con esteroides para prevenir reacciones de hipersensibilidad (como premedicación antes de una tomografía computarizada). A criterio del investigador, puede ser aceptable el uso de prednisolona en dosis ≥10 mg para la insuficiencia suprarrenal.

10. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa o activa.

    • Infarto de miocardio: dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio
    • Angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (clase ≥III de la New York Heart Association) o enfermedad cardíaca de clase C o D de evaluación objetiva, o arritmias cardíacas graves que requieran medicación, incluido cualquiera de los siguientes: ➀ Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 % como medido por ecocardiografía, ➁ QTc > 480 ms (usando la fórmula QTcF) en el ECG en el momento de la selección, ➂ angina inestable, ④ arritmias ventriculares excepto contracciones ventriculares prematuras benignas, ⑤ arritmias supraventriculares y ganglionares no controladas médicamente, ⑥ anomalía de la conducción que requiere un marcapasos, ⑦ Enfermedad valvular con disfunción cardíaca documentada.

11. Otras condiciones médicas concomitantes graves y/o no controladas (p. ej., diabetes mellitus no controlada, pancreatitis crónica, hepatitis crónica activa, etc.) que el investigador considere impedirían la participación del sujeto en el ensayo clínico.

    • Otras afecciones médicas agudas o crónicas graves incluyen colitis, enfermedad inflamatoria intestinal, neumonitis, fibrosis pulmonar o afecciones psiquiátricas, incluidos pensamientos o comportamientos suicidas recientes (en el último año) o activos; o anomalías de laboratorio que, en opinión del investigador, pueden aumentar el riesgo asociado con la participación en el ensayo clínico o el tratamiento del estudio, o que pueden interferir con la interpretación de los resultados del ensayo clínico.
12. Infección activa o reactivación de una infección latente, ya sea bacteriana, viral (incluidos, entre otros, SARS-COV-2, EBV, citomegalovirus (CMV), hepatitis B, hepatitis C y VIH), fúngica, micobacteriana u otros patógenos. (excluidas las infecciones por hongos del lecho ungueal) o cualquier episodio importante de infección que requiera hospitalización o terapia sistémica dentro de las 4 semanas anteriores a la primera infusión del fármaco del estudio.

13. Las enfermedades autoinmunes activas pueden exacerbarse con la administración de inmunoestimulantes.

    - Sin embargo, sujetos con diabetes mellitus tipo I, vitíligo, psoriasis o hipotiroidismo o hipertiroidismo que no requieran tratamiento inmunosupresor son elegibles.

14. Incapaz de comprender o cumplir las instrucciones y requisitos de los ensayos clínicos o tener antecedentes de incumplimiento del tratamiento médico

15. Mujeres embarazadas o lactantes (amamantando).

    - El embarazo se define como la condición de una mujer desde el embarazo confirmado por una prueba de laboratorio de hCG sérica positiva (>5 mUI/mL) hasta la interrupción del embarazo.

16. La vacunación con virus vivos está prohibida dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis y durante la participación en ensayos clínicos.

    • Sin embargo, se permiten vacunas inactivadas como las vacunas contra la influenza y la COVID.
    • Se permite la administración concomitante de una vacuna COVID-19 muerta aprobada. Ejemplos de vacunas permitidas incluyen vacunas de ARNm, virus inactivados y vectores virales con replicación deficiente. El investigador debe individualizar la decisión sobre si administrar una vacuna COVID-19 y cuándo hacerlo, en consulta con el paciente.

    • Los factores a considerar al tomar una decisión individualizada para pacientes que reciben glofitamab incluyen los siguientes:

      • Riesgo de infección por SARS-CoV-2 y beneficio potencial de la vacuna
      • El estado general del paciente y las posibles complicaciones asociadas a la infección por SARS-CoV-2
      • Gravedad y gravedad de la enfermedad subyacente.
      • Epidemiología de la COVID-19 en el lugar del paciente
    • Para los pacientes que planean recibir una vacuna COVID-19 que requiere dos dosis, se recomienda que completen el ciclo de vacunación (es decir, deben recibir la segunda dosis) al menos siete días antes de comenzar el tratamiento del estudio para maximizar la eficacia de la vacuna. Para las vacunas que requieren una dosis única, se recomienda que los pacientes se vacunen al menos 28 días antes de comenzar la terapia del estudio para maximizar la eficacia de la vacuna, a menos que un retraso en el tratamiento sea clínicamente inaceptable.
    • Si se administra una vacuna contra la COVID-19 mientras el paciente ya está recibiendo tratamiento con glofitamab, la vacuna contra la COVID-19 debe administrarse en medio de un ciclo de tratamiento, por ejemplo, una semana antes o después de una dosis de glofitamab. La administración de la vacuna debe programarse para que se realice después de completar la dosis incremental de glofitamab y al menos una semana después de la administración de la dosis objetivo de glofitamab.
    • El síndrome de liberación de citocinas (SLC) es un riesgo de glofitamab que ocurre con mayor frecuencia durante el aumento de la dosis. Muchas vacunas contra la COVID-19 son altamente inmunogénicas y se desconoce su riesgo de potenciar el SRC.

17. Enfermedad hepática relacionada con el virus de la hepatitis B (VHB), como las siguientes:

    • Hepatitis crónica con cirrosis.
    • Reactivación del VHB (pacientes con infección por VHB oculta o previa (definida como HBsAg negativo y anticuerpo del núcleo de la hepatitis B [HBcAb] positivo) pueden incluirse si el ADN del VHB es indetectable, siempre que estén dispuestos a someterse a una prueba de ADN el día 1 de cada ciclo y cada 3 meses durante al menos 12 meses después del último ciclo del tratamiento del estudio y la terapia antiviral adecuada).
    • Infección por el virus de la hepatitis B (VHB) en el momento del cribado (antígeno de superficie del VHB positivo y ADN del VHB positivo)

18. Infección por el virus de la hepatitis C (VHC) en el momento del cribado (ARN del VHC positivo si el anticuerpo anti-VHC es positivo en el cribado)

    - Resultados positivos de la prueba de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) - Los pacientes que dan positivo en anticuerpos contra el VHC son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ARN del VHC.

19. Historia conocida de estado seropositivo al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); para los pacientes con estado de VIH desconocido, se realizarán pruebas de VIH en el momento de la selección.

    - Las personas con una prueba de VIH positiva en el momento del cribado son elegibles, siempre que estén estables con la terapia antirretroviral, tengan un recuento de CD4 ≥ 200/μL y tengan una carga viral indetectable. Los pacientes VIH positivos deben ser monitoreados según los estándares locales/institucionales mientras reciben el tratamiento del estudio.

20. Infección positiva por SARS-CoV-2 dentro de los 30 días anteriores al primer tratamiento del estudio, incluida la infección asintomática por SARS-CoV-2.

    - Los pacientes pueden ser elegibles si no tienen síntomas respiratorios persistentes, no hay evidencia de infiltrados pulmonares en la TC de tórax y tienen una PCR negativa durante los 30 días anteriores al primer tratamiento del estudio.

21. Infección crónica activa conocida o sospechada por el virus de Epstein-Barr.
22. Trasplante previo de órganos sólidos.
23. Alotrasplante previo de células madre.
24. Historia de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP).
25. Historia conocida o sospechada de HLH.