Glofitamab visszaeső vagy refrakter diffúz nagy B-sejtes limfómában CD19 kiméra antigénreceptor T-sejtes terápia után (Glory)

A) Bevételi kritériumok:

1. Aláírt beleegyező nyilatkozat.
2. Életkor ≥ 18 év a beleegyező nyilatkozat aláírásának időpontjában.

3. Szövettanilag diagnosztizált diffúz nagy B-sejtes limfóma, kezdetben NOS, a WHO 2016-os iránymutatásai szerint, és megerősített visszaeső és refrakter betegség, az alábbiak szerint.

   • Relapszus: olyan betegség, amely az utolsó terápiasorozat befejezése után több mint 6 hónapig tartó reakció után kiújult.
   • Refrakter: olyan betegség, amely nem reagált, vagy amely kevesebb, mint 6 hónappal az utolsó terápia befejezése után progrediált
4. Azok az RR-DLBCL-betegek, akiknek CD 19 CAR-T sejt kezelésen kell átesniük a vizsgálatba való felvétel előtt, részleges választ (PR) értek el egy vagy három hónappal a CAR-T sejt infúziót követően (ha a beteg egy vagy három hónap múlva eléri a PR-t, a betegeknek a CAR-T sejt infúziót követő legalább 3 hónapon belül be kell jelentkezniük.)
5. ECOG PS: 0-2

6. Megfelelő hematológiai funkció, a következő laboratóriumi értékek szerint (ha a citopenia csontvelő-érintettséggel jár, az alany kizárt):

   • Abszolút neutrofil > 1000/mm3
   • Hemoglobin > 9,0 g/dl (transzfúziómentes a glofitamab beadását megelőző 21 napon belül)
   • Thrombocyta > 75 000/mm3 (transzfúziómentes a glofitamab beadása előtt 21 napon belül)
   • Ha a páciens egy hónapon belül a PR elérése ellenére sem gyógyul fel a neutropéniáról, a vizsgáló 3 hónapig várhat a PR egy hónapos első elérése után. A páciensnek azonban PR-státuszban kell maradnia.
7. Negatív SARS-CoV-2 antigén vagy PCR teszt a beiratkozást megelőző 7 napon belül

8. Megfelelő szervműködés, a következő laboratóriumi értékek szerint

   • AST, ALT < a normálérték felső határának (ULN) 3,0-szorosa.
   • Az összbilirubin < 1,5-szerese a normálérték felső határának (azok a betegek, akiknek dokumentáltan Gilbert-szindrómás anamnézisben szerepelnek, és akiknél a teljes bilirubinszint emelkedését indirekt bilirubinszint emelkedés kíséri, akkor a teljes bilirubin értéke ≤ a normálérték felső határának 3-szorosa).
   • Szérum kreatinin ≤ 1,5 mg/dl, kreatinin clearance ≥ 50 ml/perc.

9. A női alanyoknak meg kell felelniük a következő kritériumoknak:

   • Terhességi teszt: Fogamzóképes nőknél negatív szérum vagy vizelet terhességi teszt a szűréskor
   • Fogamzásgátlás: A betegeknek meg kell állapodniuk abban, hogy vagy teljesen absztinensek maradnak, vagy két olyan hatékony fogamzásgátló módszert alkalmaznak, amelyek a szűréstől számított évi 1%-nál kevesebb sikertelenséget eredményeznek; az obinutuzumab-előkezelést követő legalább 3 hónapig, a glofitamab utolsó adagja után 2 hónapig, a tocilizumab utolsó adagja után 2 hónapig (ha van), attól függően, hogy melyik a hosszabb, ha a beteg férfi. Ha a beteg nő, hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni az obinutuzumab-előkezelést követő legalább 18 hónapig, a glofitamab utolsó adagja után 2 hónapig vagy a tocilizumab utolsó adagja után 3 hónapig (ha van), attól függően, hogy melyik a hosszabb. ( A férfiaknak tartózkodniuk kell a spermaadástól ugyanebben az időszakban)

10. A férfi alanyoknak meg kell felelniük a következő kritériumoknak

    • Fogamzóképes női partnerrel vagy terhes női partnerrel a férfiaknak absztinensnek kell maradniuk, vagy óvszert és kiegészítő fogamzásgátló módszert kell használniuk, amelyek együttesen évi 1%-os sikertelenséget eredményeznek legalább 6 hónapig a vizsgálat utolsó adagját követően. kezelés.
    • A férfiaknak tartózkodniuk kell a spermiumok adományozásától ebben a vizsgálati időszakban.
11. A tumorszövetminták tárolása a célzott szekvenáláshoz
12. Legalább egy kétdimenziósan mérhető (≥ 1,5 cm) csomóponti elváltozás vagy egy kétdimenziósan mérhető (≥1 cm) extranodális elváltozás, CT-vizsgálattal mérve
13. Várható élettartam ≥ 12 hét

B) Kizárási kritériumok:

1. A betegek nem reagáltak a CD19 CAR-T sejtterápiára.
2. Olyan betegek, akik korábban bispecifikus antitesteket kaptak.
3. Primer vagy másodlagos központi idegrendszeri (CNS) limfóma jelenlegi vagy korábbi anamnézisében.
4. Az NCI CTCAE v5.0 szerint a perifériás neuropátia 1-es fokozatú volt a beiratkozáskor.

5. Jelenlegi vagy múltbeli központi idegrendszeri betegség, például szélütés, epilepszia, központi idegrendszeri vasculitis vagy neurodegeneratív betegség.

   - Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében stroke szerepel, és akiknél az elmúlt 2 évben nem fordult elő átmeneti ischaemiás roham, és a vizsgáló megítélése szerint nincs maradék neurológiai hiányuk.

6. Az alábbi kóros laboratóriumi értékek bármelyike, kivéve, ha a vizsgáló személy szerint kóros laboratóriumi értékek társulnak a mögöttes limfómához. (Azok a betegek, akiknek dokumentált anamnézisében Gilbert-szindrómát szenvedtek, és akiknél a teljes bilirubin-emelkedést emelkedett indirekt bilirubinszint kíséri, akkor jogosultak, ha az összbilirubin ≤ 3 × ULN)

   • AST/ALT ≥ 3,0-szorosa a normál felső határának (ULN).
   • Összes bilirubin ≥ 1,5 X ULN.
7. Egyidejű rosszindulatú daganata van, vagy rosszindulatú daganata volt (kivéve a megfelelően kezelt bazális vagy laphámsejtes karcinómát vagy in situ méhnyakrákot) a vizsgálati kezelés megkezdése előtti elmúlt 3 évben
8. A vizsgálati kezelés megkezdése előtt 21 napon belül nagy műtéten esett át, vagy nem gyógyult fel a műtét súlyos mellékhatásaiból

9. Immunszuppresszánsok egyidejű alkalmazása, kivéve a következőket:

   - Intranazális, inhalációs vagy helyi szteroid vagy helyi szteroid injekció (például intraartikuláris injekció)

   • Élettani dózis ≤ 10 mg/nap prednizon vagy ezzel egyenértékű szisztémás kortikoszteroid dózis
   • Szteroidokkal végzett premedikáció a túlérzékenységi reakciók megelőzésére (például CT-vizsgálat előtti premedikáció). A vizsgáló belátása szerint a prednizolon ≥10 mg-os alkalmazása elfogadható lehet mellékvese-elégtelenség esetén.

10. Klinikailag jelentős vagy aktív szív- és érrendszeri betegség

    • Szívinfarktus: a vizsgálatba való belépés előtt 6 hónapon belül
    • Instabil angina, pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association ≥III osztály) vagy objektív értékelés szerinti C vagy D osztályú szívbetegség, vagy súlyos szívritmuszavar, amely gyógyszeres kezelést igényel, beleértve a következők bármelyikét: ➀ Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 50% echokardiográfiával mérve, ➁ QTc > 480 msec (a QTcF képlet alapján) EKG-n a szűréskor, ➂ instabil angina, ④ kamrai aritmiák, kivéve a jóindulatú korai kamrai összehúzódásokat, ⑤ orvosilag nem kontrollált szívritmuszavart, arritmiás szívritmuszavart ⑦ billentyűbetegség dokumentált szívműködési zavarral

11. Egyéb egyidejűleg jelentkező súlyos és/vagy nem kontrollált egészségügyi állapotok (pl. kontrollálatlan diabetes mellitus, krónikus hasnyálmirigy-gyulladás, aktív krónikus hepatitis stb.), amelyek a vizsgáló véleménye szerint kizárnák az alany részvételét a klinikai vizsgálatban.

    • Egyéb súlyos akut vagy krónikus betegségek közé tartozik a vastagbélgyulladás, a gyulladásos bélbetegség, a tüdőgyulladás, a tüdőfibrózis vagy a pszichiátriai állapotok, beleértve a közelmúltban (az elmúlt 1 évben) vagy aktív öngyilkossági gondolatokat vagy viselkedéseket; vagy olyan laboratóriumi eltérések, amelyek a vizsgáló véleménye szerint növelhetik a klinikai vizsgálatban vagy vizsgálati kezelésben való részvétellel járó kockázatot, vagy amelyek megzavarhatják a klinikai vizsgálatok eredményeinek értelmezését.
12. Aktív fertőzés vagy lappangó fertőzés újraaktiválása, akár bakteriális, vírusos (beleértve, de nem kizárólagosan a SARS-COV-2-t, EBV-t, citomegalovírust (CMV), hepatitis B-t, hepatitis C-t és HIV-t), gombás, mikobakteriális vagy egyéb kórokozók (kivéve a körömágyak gombás fertőzéseit) vagy bármely súlyos fertőzési epizód, amely kórházi kezelést vagy szisztémás terápiát igényel az első vizsgálati gyógyszer-infúziót megelőző 4 héten belül.

13. Az aktív autoimmun betegségek súlyosbodhatnak immunstimulánsok alkalmazásakor.

    - Mindazonáltal az I-es típusú diabetes mellitusban, vitiligóban, pikkelysömörben vagy pajzsmirigy alulműködésben szenvedő, illetve immunszuppresszív kezelést nem igénylő pajzsmirigy-túlműködésben szenvedő alanyok is alkalmasak lehetnek.

14. Képtelen megérteni vagy betartani a klinikai vizsgálati utasításokat és követelményeket, vagy korábban nem tartotta be az orvosi terápiát

15. Terhes vagy szoptató (szoptató) nők.

    - Terhesség alatt a nő állapotát a terhességtől a terhesség megszakításáig pozitív szérum hCG laboratóriumi teszt igazolja (>5 mIU/ml).

16. Tilos az élő vakcinázás az első adag beadását megelőző 4 hétben és a klinikai vizsgálatban való részvétel alatt.

    • Az inaktivált vakcinák, például az influenza és a COVID vakcinák azonban megengedettek.
    • Egy jóváhagyott, nem élő COVID-19 vakcina egyidejű beadása megengedett. Az engedélyezett vakcinák közé tartoznak például az mRNS, az inaktivált vírus és a replikáció-deficiens vírusvektor vakcinák. A COVID-19 vakcina beadására vonatkozó döntést a vizsgáló személyre szabottan kell meghatároznia a pácienssel egyeztetve.

    • A glofitamabot kapó betegek személyre szabott döntése során figyelembe kell venni a következőket:

      • A SARS-CoV-2 fertőzés kockázata és az oltás lehetséges előnyei
      • A beteg általános állapota és a SARS-CoV-2 fertőzéssel kapcsolatos lehetséges szövődmények
      • Az alapbetegség súlyossága és súlyossága
      • A COVID-19 epidemiológiája a beteg tartózkodási helyén
    • Azoknak a betegeknek, akik két adagot igénylő COVID-19 oltóanyag beadását tervezik, a vakcina hatékonyságának maximalizálása érdekében javasolt legalább hét nappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt befejezni az oltási kúrát (azaz meg kell kapniuk a második adagot). Az egyszeri adagot igénylő vakcinák esetében a betegeket legalább 28 nappal a vizsgálati terápia megkezdése előtt ajánlott beoltani a vakcina hatékonyságának maximalizálása érdekében, kivéve, ha a kezelés késleltetése klinikailag elfogadhatatlan.
    • Ha a COVID-19 vakcinát akkor adják be, amikor a beteg már glofitamab-kezelést kap, a COVID-19 vakcinát a kezelési ciklus közepén kell beadni, például egy héttel a glofitab adagja előtt vagy után. A vakcina beadását úgy kell időzíteni, hogy a glofitab fokozatos adagolásának befejezése után, és legalább egy héttel a glofitamab céldózisának beadása után történjen.
    • A citokin-felszabadulási szindróma (CRS) a glofitamab kockázatát jelenti, amely leggyakrabban az emelt adagolás során jelentkezik. Sok COVID-19 vakcina erősen immunogén, és nem ismert a CRS potencírozásának kockázata.

17. A hepatitis B vírussal (HBV) összefüggő májbetegségek, például a következők:

    • Krónikus hepatitis cirrózissal
    • HBV-reaktiváció (okkult vagy korábbi HBV-fertőzésben (negatív HBsAg-ként és pozitív hepatitis B magantitestként [HBcAb] definiált) betegek szerepelhetnek, ha a HBV DNS-e nem mutatható ki, feltéve, hogy hajlandóak DNS-tesztet végezni minden ciklus 1. napján, és 3 havonta legalább 12 hónapig a vizsgálati kezelés utolsó ciklusát és a megfelelő vírusellenes terápiát követően.)
    • Hepatitis B vírus (HBV) fertőzés a szűrés során (HBV felszíni antigén-pozitív és HBV-DNS-pozitív)

18. Hepatitis C vírus (HCV) fertőzés a szűréskor (HCV RNS pozitív, ha pozitív anti-HCV antitestre a szűréskor)

    - Pozitív teszteredmények hepatitis C vírus (HCV) antitestre - A HCV antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció (PCR) negatív a HCV RNS-re.

19. A humán immundeficiencia vírus (HIV) szeropozitív státusza ismert; ismeretlen HIV-státusú betegeknél a szűréskor HIV-tesztet végeznek.

    - Azok a személyek, akiknek HIV-tesztje pozitív volt a szűréskor, jogosultak arra, hogy stabilak az antiretrovirális terápia során, CD4-számuk ≥ 200/μl, és vírusterhelésük nem mutatható ki. A HIV-pozitív betegeket a helyi/intézményi előírások szerint ellenőrizni kell a vizsgálati kezelés alatt.

20. Pozitív SARS-CoV-2 fertőzés az első vizsgálati kezelést megelőző 30 napon belül, beleértve a tünetmentes SARS-CoV-2 fertőzést is.

    - Azok a betegek lehetnek alkalmasak, akiknek nincsenek tartós légúti tüneteik, nincs tüdőinfiltrátumra utaló jel a mellkasi CT-n, és az első vizsgálati kezelést megelőző 30 napon belül negatív PCR-t mutatnak.

21. Ismert vagy gyanított krónikus aktív Epstein-Barr vírusfertőzés.
22. Korábbi szilárd szervátültetés.
23. Korábbi allogén őssejt-transzplantáció.
24. Progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) története.
25. HLH ismert vagy feltételezett története.