Glofitamab vid återfall eller refraktärt diffust stort B-cellslymfom efter CD19 Chimeric Antigen Receptor T-cellsterapi (Glory)

A) Inklusionskriterier:

1. Undertecknat formulär för informerat samtycke.
2. Ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke.

3. Histologiskt diagnostiserat diffust storcelligt B-cellslymfom, NOS initialt, enligt definitionen av 2016 WHO:s riktlinjer och bekräftad återfall och refraktär sjukdom, definierad enligt följande.

   • Återfall: sjukdomen som har återkommit efter ett svar som varade i över 6 månader efter avslutad sista behandlingslinje.
   • Refraktär: sjukdomen som inte svarade på eller som utvecklades mindre än 6 månader efter avslutad sista behandlingslinje
4. RR-DLBCL-patienter som bör genomgå CD 19 CAR-T-cellsbehandling innan rekryteringen av denna studie har uppnått partiell respons (PR) en eller tre månader efter CAR-T-cellinfusion (Om patienten uppnår PR efter en eller tre månader, patienter måste registreras inom minst 3 månader efter CAR-T-cellinfusion.)
5. ECOG PS: 0-2

6. Adekvat hematologisk funktion, enligt definitionen av följande laboratorievärden (om cytopeni är associerad med benmärgspåverkan utesluts patienten):

   • Absolut neutrofil > 1 000/mm3
   • Hemoglobin > 9,0 g/dL (transfusionsfri inom 21 dagar före administrering av glofitamab)
   • Trombocyter > 75 000/mm3 (transfusionsfri inom 21 dagar före administrering av glofitamab)
   • Om patienten inte återhämtar sig neutropeni efter en månad trots att han uppnått PR, kan utredaren vänta till 3 månader från det att han först uppnådde PR vid en månad. Patienten måste dock förbli i PR-status.
7. Negativt SARS-CoV-2-antigen eller PCR-test inom 7 dagar före inskrivning

8. Tillräcklig organfunktion, enligt definitionen av följande laboratorievärden

   • AST, ALT < 3,0x övre normalgräns (ULN).
   • Totalt bilirubin < 1,5 X ULN (patienter med en dokumenterad historia av Gilberts syndrom och hos vilka totala bilirubinhöjningar åtföljs av förhöjt indirekt bilirubin är berättigade om det totala bilirubinet är ≤ 3x ULN).
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL, kreatininclearance ≥ 50 ml/min.

9. Kvinnliga försökspersoner måste uppfylla följande kriterier:

   • Graviditetstest: För kvinnor i fertil ålder, negativt serum- eller uringraviditetstest vid screening
   • Preventivmedel: Patienterna måste gå med på att antingen förbli helt abstinenta eller att använda två effektiva preventivmetoder som resulterar i en misslyckandefrekvens på < 1 % per år från screening; till minst 3 månader efter förbehandling med obinutuzumab, 2 månader efter den sista dosen av glofitamab, 2 månader efter den sista dosen av tocilizumab (om tillämpligt), beroende på vilket som är längre om patienten är en man. Om patienten är kvinna ska effektiv preventivmetod användas till minst 18 månader efter förbehandling med obinutuzumab, 2 månader efter den sista dosen av glofitamab eller 3 månader efter den sista dosen av tocilizumab (om tillämpligt), beroende på vilket som är längst. ( Män måste avstå från att donera spermier under samma period)

10. Manliga försökspersoner måste uppfylla följande kriterier

    • Med en kvinnlig partner i fertil ålder eller gravida kvinnliga partners måste män förbli abstinenta eller använda kondom plus en extra preventivmetod som tillsammans resulterar i en misslyckandefrekvens på <1 % per år i minst 6 månader efter den sista dosen av studien behandling.
    • Män måste avstå från att donera spermier under denna studieperiod.
11. Att ha tumörvävnadsprover i lager tillgängliga för riktad sekvensering
12. Minst en tvådimensionellt mätbar (≥ 1,5 cm) nodal lesion, eller en tvådimensionell mätbar (≥1 cm) extranodal lesion, mätt med datortomografi
13. Förväntad livslängd ≥ 12 veckor

B) Uteslutningskriterier:

1. Patienter har misslyckats med att svara på CD19 CAR-T-cellterapi.
2. Patienter som fått tidigare behandlade bispecifika antikroppar.
3. Aktuell eller tidigare historia av primärt eller sekundärt lymfom i centrala nervsystemet (CNS).
4. Perifer neuropati bedömdes vara grad >1 enligt NCI CTCAE v5.0 vid inskrivningen.

5. Nuvarande eller tidigare historia av CNS-sjukdom, såsom stroke, epilepsi, CNS-vaskulit eller neurodegenerativ sjukdom.

   - Patienter med stroke i anamnesen som inte har upplevt en stroke med övergående ischemisk attack under de senaste 2 åren och som inte har några kvarvarande neurologiska störningar, enligt utredarens bedömning, är tillåtna.

6. Något av följande onormala laboratorievärden, såvida inte onormala laboratorievärden är associerade med det underliggande lymfomet enligt utredaren. (Patienter med en dokumenterad historia av Gilberts syndrom och hos vilka totala bilirubinhöjningar åtföljs av förhöjt indirekt bilirubin är berättigade om det totala bilirubinet är ≤ 3 × ULN)

   • ASAT/ALAT ≥ 3,0 X övre normalgräns (ULN).
   • Totalt bilirubin ≥ 1,5 X ULN.
7. Har en samtidig malignitet eller haft en malignitet (förutom lämpligt behandlat basal- eller skivepitelcancer eller livmoderhalscancer in situ) under de senaste 3 åren innan studiebehandlingen påbörjades
8. Genomgick en större operation inom 21 dagar innan studiebehandlingen påbörjades eller har inte återhämtat sig från allvarliga biverkningar av operationen

9. Samtidig användning av immunsuppressiva medel, förutom följande:

   - Intranasal, inhalerad eller topikal steroid eller lokal steroidinjektion (som intraartikulär injektion)

   • Fysiologisk dos ≤ 10 mg/dag av prednison eller motsvarande doser av systemisk kortikosteroid
   • Premedicinering med steroider för att förhindra överkänslighetsreaktion (såsom premedicinering före en datortomografi). Enligt utredarens gottfinnande kan användning av prednisolon i ≥10 mg för binjurebarksvikt vara acceptabel.

10. Kliniskt signifikant eller aktiv kardiovaskulär sjukdom

    • Hjärtinfarkt: inom 6 månader före studiestart
    • Instabil angina, kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association klass ≥III) eller objektiv bedömning klass C eller D hjärtsjukdom, eller allvarliga hjärtarytmier som kräver medicinering, inklusive något av följande: ➀ Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % som uppmätt med ekokardiografi, ➁ QTc > 480 msek (med QTcF-formeln) på EKG vid screening, ➂ instabil angina, ④ ventrikulära arytmier förutom benigna prematura ventrikulära sammandragningar, ⑤ medicinskt okontrollerad supraventrikulär konduktivitet och reproduktionsstörning , ⑦ klaffsjukdom med dokumenterad hjärtdysfunktion

11. Andra samtidiga allvarliga och/eller okontrollerade medicinska tillstånd (t.ex. okontrollerad diabetes mellitus, kronisk pankreatit, aktiv kronisk hepatit, etc.) som utredaren anser skulle utesluta patientens deltagande i den kliniska prövningen.

    • Andra allvarliga akuta eller kroniska medicinska tillstånd inkluderar kolit, inflammatorisk tarmsjukdom, lunginflammation, lungfibros eller psykiatriska tillstånd, inklusive nyligen (under det senaste 1 året) eller aktiva självmordstankar eller -beteenden; eller laboratorieavvikelser som, enligt utredarens uppfattning, kan öka risken förknippad med deltagande i den kliniska prövningen eller studiebehandlingen, eller som kan störa tolkningen av resultat från kliniska prövningar.
12. Aktiv infektion eller reaktivering av en latent infektion, antingen bakteriell, viral (inklusive, men inte begränsad till SARS-COV-2, EBV, cytomegalovirus (CMV), hepatit B, hepatit C och HIV), svamp, mykobakteriella eller andra patogener (exklusive svampinfektioner i nagelbäddar) eller någon större episod av infektion som kräver sjukhusvistelse eller som kräver systemisk behandling inom 4 veckor före den första studieläkemedelsinfusionen.

13. Aktiva autoimmuna sjukdomar kan förvärras vid administrering av immunstimulerande medel.

    - Personer med typ I-diabetes mellitus, vitiligo, psoriasis eller hypotyreos eller hypertyreos som inte kräver immunsuppressiv behandling är dock berättigade.

14. oförmögen att förstå eller följa instruktioner och krav för kliniska prövningar eller har en historia av bristande efterlevnad av medicinsk terapi

15. Gravida eller ammande (ammande) kvinnor.

    - Graviditet definieras som tillståndet hos en kvinna från graviditet som bekräftats av positivt serum-hCG-laboratorietest (>5 mIU/ml) till avbrytande av graviditeten.

16. Levande vaccination är förbjudet inom 4 veckor före den första dosen och under deltagande i klinisk prövning.

    • Inaktiverade vacciner såsom influensa- och covid-vaccin är dock tillåtna.
    • Samtidig administrering av ett godkänt icke-levande COVID-19-vaccin är tillåten. Exempel på tillåtna vacciner inkluderar mRNA, inaktiverat virus och replikationsbristande virala vektorvacciner. Beslutet om huruvida och när ett covid-19-vaccin ska administreras bör individualiseras av utredaren i samråd med patienten.

    • Faktorer att ta hänsyn till när man fattar det individuella beslutet för patienter som får glofitamab inkluderar följande:

      • Risk för SARS-CoV-2-infektion och potentiell nytta av vaccinet
      • Patientens allmänna tillstånd och potentiella komplikationer i samband med SARS-CoV-2-infektion
      • Den underliggande sjukdomens svårighetsgrad och svårighetsgrad
      • Epidemiologi av covid-19 på patientens plats
    • För patienter som planerar att få ett covid-19-vaccin som kräver två doser, rekommenderas att de fullföljer vaccinationsförloppet (dvs. de ska få den andra dosen) minst sju dagar innan studiebehandlingen påbörjas för att maximera vaccinets effektivitet. För vacciner som kräver en engångsdos rekommenderas patienter att vaccineras minst 28 dagar innan studieterapi påbörjas för att maximera vaccinets effekt om inte en fördröjning av behandlingen är kliniskt oacceptabel.
    • Om ett covid-19-vaccin ges medan patienten redan får behandling med glofitamab, ska covid-19-vaccinet administreras mitt i en behandlingscykel, till exempel en vecka före eller efter en dos av glofitamab. Administreringen av vaccinet bör tidsinställas så att den äger rum efter avslutad uppstegsdosering av glofitamab och minst en vecka efter administrering av måldosen för glofitamab.
    • Cytokine-release syndrome (CRS) är en risk för glofitamab som uppträder vanligast vid stegvis dosering. Många covid-19-vacciner är mycket immunogena och deras risk för att potentiera CRS är okänd.

17. Hepatit B-virus (HBV) relaterad leversjukdom, såsom följande:

    • Kronisk hepatit med cirros
    • HBV-reaktivering (patienter med ockult eller tidigare HBV-infektion (definierad som negativ HBsAg och positiv hepatit B-kärnantikropp [HBcAb]) kan inkluderas om HBV-DNA inte går att upptäcka, förutsatt att de är villiga att genomgå DNA-test på dag 1 i varje cykel och var tredje månad i minst 12 månader efter den sista cykeln av studiebehandling och lämplig antiviral terapi.)
    • Hepatit B-virus (HBV)-infektion vid screening (HBV-ytantigenpositiv och HBV-DNA-positiv)

18. Hepatit C-virus (HCV)-infektion vid screening (HCV RNA-positiv om positiv för anti-HCV-antikropp vid screening)

    - Positiva testresultat för antikropp mot hepatit C-virus (HCV) - Patienter som är positiva för HCV-antikroppar är endast berättigade om polymeraskedjereaktion (PCR) är negativ för HCV-RNA.

19. Känd historia av humant immunbristvirus (HIV) seropositiv status; för patienter med okänd HIV-status kommer HIV-testning att utföras vid screening.

    - Individer med ett positivt HIV-test vid screening är berättigade, förutsatt att de är stabila på antiretroviral terapi, har ett CD4-tal ≥ 200/μL och har en odetekterbar virusmängd. HIV-positiva patienter bör övervakas enligt lokala/institutionella standarder medan de får studiebehandling.

20. Positiv SARS-CoV-2-infektion inom 30 dagar före den första studiebehandlingen, inklusive asymtomatisk SARS-CoV-2-infektion.

    - Patienter kan vara berättigade om de inte har några ihållande andningssymtom, inga tecken på lunginfiltrat på bröst-CT och har en negativ PCR under de 30 dagarna före den första studiebehandlingen.

21. Känd eller misstänkt kronisk aktiv Epstein-Barr-virusinfektion.
22. Tidigare solid organtransplantation.
23. Tidigare allogen stamcellstransplantation.
24. Historik av progressiv multifokal leukoencefalopati (PML).
25. Känd eller misstänkt historia av HLH.