Glofitamab u relabujícího nebo refrakterního difúzního velkobuněčného B-lymfomu po terapii T-buňkami s chimérickým antigenním receptorem CD19 (Glory)

A) Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný formulář informovaného souhlasu.
2. Věk ≥ 18 let v době podpisu formuláře informovaného souhlasu.

3. Histologicky diagnostikovaný difuzní velkobuněčný B-lymfom, NOS původně, jak je definováno směrnicemi WHO z roku 2016, a potvrzené relabující a refrakterní onemocnění, definované následovně.

   • Relaps: onemocnění, které se znovu objevilo po odpovědi, která trvala více než 6 měsíců po dokončení poslední linie terapie.
   • Refrakterní: onemocnění, které nereagovalo nebo progredovalo méně než 6 měsíců po dokončení poslední linie terapie
4. Pacienti s RR-DLBCL, kteří by měli podstoupit léčbu CD 19 CAR-T buňkami před náborem do této studie, dosáhli částečné odpovědi (PR) jeden nebo tři měsíce po infuzi CAR-T buněk (Pokud pacient dosáhne PR za jeden nebo tři měsíce, pacienti se musí zapsat nejpozději do 3 měsíců po infuzi CAR-T buněk.)
5. ECOG PS: 0-2

6. Přiměřená hematologická funkce, jak je definována následujícími laboratorními hodnotami (Pokud je cytopenie spojena s postižením kostní dřeně, subjekt je vyloučen):

   • Absolutní neutrofil > 1 000/mm3
   • Hemoglobin > 9,0 g/dl (bez transfuze do 21 dnů před podáním glofitamabu)
   • Krevní destičky > 75 000/mm3 (bez transfuze do 21 dnů před podáním glofitamabu)
   • Pokud se u pacienta neutropenie do jednoho měsíce neobnoví, i když dosáhne PR, může zkoušející počkat až 3 měsíce od prvního dosažení PR v jednom měsíci. Pacient však musí zůstat ve stavu PR.
7. Negativní SARS-CoV-2 antigen nebo test PCR do 7 dnů před zařazením

8. Přiměřená funkce orgánů, jak je definována následujícími laboratorními hodnotami

   • AST, ALT < 3,0x horní hranice normálu (ULN).
   • Celkový bilirubin < 1,5 X ULN (Pacienti s dokumentovanou anamnézou Gilbertova syndromu, u kterých je zvýšení celkového bilirubinu doprovázeno zvýšeným nepřímým bilirubinem, jsou způsobilí, pokud je celkový bilirubin ≤ 3x ULN).
   • Sérový kreatinin ≤ 1,5 mg/dl, clearance kreatininu ≥ 50 ml/min.

9. Ženské subjekty musí splňovat následující kritéria:

   • Těhotenský test: U žen ve fertilním věku negativní těhotenský test v séru nebo moči při screeningu
   • Antikoncepce: Pacientky musí souhlasit s tím, že buď zůstanou úplnou abstinencí, nebo budou používat dvě účinné antikoncepční metody, jejichž výsledkem je míra selhání < 1 % ročně ze screeningu; alespoň 3 měsíce po předléčbě obinutuzumabem, 2 měsíce po poslední dávce glofitamabu, 2 měsíce po poslední dávce tocilizumabu (pokud je to relevantní), podle toho, která doba je delší, pokud je pacient muž. Pokud je pacientkou žena, měla by se účinná antikoncepce používat alespoň 18 měsíců po předléčbě obinutuzumabem, 2 měsíce po poslední dávce glofitamabu nebo 3 měsíce po poslední dávce tocilizumabu (pokud je to relevantní), podle toho, co je delší. ( Muži se musí během stejného období zdržet darování spermatu)

10. Muži musí splňovat následující kritéria

    • S partnerkou ve fertilním věku nebo těhotnými partnerkami musí muži zůstat abstinenti nebo používat kondom a další antikoncepční metodu, což společně vede k míře selhání < 1 % ročně po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce studie. zacházení.
    • Muži se během tohoto období studie musí zdržet darování spermatu.
11. Mít k dispozici vzorky nádorové tkáně pro cílené sekvenování
12. Alespoň jedna bi-dimenzionálně měřitelná (≥ 1,5 cm) uzlinová léze nebo jedna bi-dimenzionálně měřitelná (≥ 1 cm) extranodální léze, měřeno na CT skenu
13. Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů

B) Kritéria vyloučení:

1. Pacienti nereagovali na terapii CD19 CAR-T buňkami.
2. Pacienti, kteří dostávali dříve léčené bispecifické protilátky.
3. Současná nebo minulá anamnéza primárního nebo sekundárního lymfomu centrálního nervového systému (CNS).
4. Periferní neuropatie byla při zařazení hodnocena jako stupeň >1 podle NCI CTCAE v5.0.

5. Současná nebo minulá anamnéza onemocnění CNS, jako je mrtvice, epilepsie, vaskulitida CNS nebo neurodegenerativní onemocnění.

   - Pacienti s anamnézou cévní mozkové příhody, kteří neprodělali cévní mozkovou příhodu nebo přechodnou ischemickou ataku během posledních 2 let a nemají žádné reziduální neurologické deficity, jak posoudil zkoušející, jsou povoleni.

6. Jakákoli z následujících abnormálních laboratorních hodnot, pokud nejsou abnormální laboratorní hodnoty podle zkoušejícího spojeny se základním lymfomem. (Pacienti s dokumentovanou anamnézou Gilbertova syndromu au kterých je zvýšení celkového bilirubinu doprovázeno zvýšeným nepřímým bilirubinem jsou způsobilí, pokud je celkový bilirubin ≤ 3 × ULN)

   • AST/ALT ≥ 3,0 x horní hranice normálu (ULN).
   • Celkový bilirubin ≥ 1,5 X ULN.
7. Má souběžnou malignitu nebo měl malignitu (s výjimkou vhodně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu nebo cervikálního karcinomu in situ) v posledních 3 letech před zahájením studijní léčby
8. podstoupil větší chirurgický zákrok během 21 dnů před zahájením studijní léčby nebo se nezotavil ze závažných vedlejších účinků operace

9. Současné užívání imunosupresiv, s výjimkou následujících:

   - Intranazální, inhalační nebo lokální steroidní nebo lokální injekce steroidů (jako je intraartikulární injekce)

   • Fyziologická dávka ≤ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentní dávky systémového kortikosteroidu
   • Premedikace steroidy k prevenci hypersenzitivní reakce (jako je premedikace před CT vyšetřením). Podle uvážení zkoušejícího může být přijatelné použití prednisolonu v dávce ≥ 10 mg pro adrenální insuficienci.

10. Klinicky významné nebo aktivní kardiovaskulární onemocnění

    • Infarkt myokardu: do 6 měsíců před vstupem do studie
    • Nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (třída ≥III podle New York Heart Association) nebo srdeční onemocnění třídy C nebo D podle objektivního hodnocení nebo závažné srdeční arytmie vyžadující léčbu, včetně některého z následujících: ➀ ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 % měřeno echokardiograficky, ➁ QTc > 480 ms (s použitím vzorce QTcF) na EKG při screeningu, ➂ nestabilní angina pectoris, ④ ventrikulární arytmie s výjimkou benigních předčasných komorových kontrakcí, ⑤ anomálie lékařsky nekontrolované supraventrikulární a nodální stimulace chlopenní onemocnění s dokumentovanou srdeční dysfunkcí

11. Jiné doprovodné závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy (např. nekontrolovaný diabetes mellitus, chronická pankreatitida, aktivní chronická hepatitida atd.), o kterých se výzkumník domnívá, že by vylučovaly účast subjektu v klinické studii.

    • Jiné závažné akutní nebo chronické zdravotní stavy zahrnují kolitidu, zánětlivé onemocnění střev, pneumonitidu, plicní fibrózu nebo psychiatrické stavy, včetně nedávných (za poslední 1 rok) nebo aktivních sebevražedných myšlenek nebo chování; nebo laboratorní abnormality, které podle názoru zkoušejícího mohou zvýšit riziko spojené s účastí na klinickém hodnocení nebo studijní léčbě, nebo které mohou narušit interpretaci výsledků klinického hodnocení.
12. Aktivní infekce nebo reaktivace latentní infekce, ať už bakteriální, virové (včetně, ale bez omezení na SARS-COV-2, EBV, cytomegaloviru (CMV), hepatitidy B, hepatitidy C a HIV), plísňových, mykobakteriálních nebo jiných patogenů (s výjimkou plísňových infekcí nehtových lůžek) nebo jakékoli závažné epizody infekce vyžadující hospitalizaci nebo systémovou léčbu během 4 týdnů před první infuzí studovaného léku.

13. Aktivní autoimunitní onemocnění mohou být po podání imunostimulantů exacerbována.

    - Subjekty s diabetes mellitus typu I, vitiligem, psoriázou nebo hypotyreózou nebo hypertyreózou nevyžadující imunosupresivní léčbu jsou však způsobilé.

14. Neschopni porozumět nebo dodržovat pokyny a požadavky klinického hodnocení nebo mít v minulosti nedodržování lékařské terapie

15. Těhotné nebo kojící (kojící) ženy.

    - Těhotenství je definováno jako stav ženy od těhotenství potvrzený pozitivním laboratorním testem hCG v séru (>5 mIU/ml) do ukončení těhotenství.

16. Živá vakcinace je zakázána během 4 týdnů před první dávkou a během účasti v klinické studii.

    • Jsou však povoleny inaktivované vakcíny, jako jsou vakcíny proti chřipce a COVID.
    • Současné podávání schválené neživé vakcíny COVID-19 je povoleno. Příklady povolených vakcín zahrnují mRNA, inaktivovaný virus a replikačně deficitní virové vektorové vakcíny. Rozhodnutí o tom, zda a kdy podat vakcínu COVID-19, by měl individualizovat zkoušející po konzultaci s pacientem.

    • Mezi faktory, které je třeba vzít v úvahu při individuálním rozhodování pro pacienty užívající glofitamab, patří následující:

      • Riziko infekce SARS-CoV-2 a potenciální přínos vakcíny
      • Celkový stav pacienta a potenciální komplikace spojené s infekcí SARS-CoV-2
      • Závažnost a závažnost základního onemocnění
      • Epidemiologie COVID-19 v lokalitě pacienta
    • U pacientů, kteří plánují dostat vakcínu proti COVID-19, která vyžaduje dvě dávky, se doporučuje, aby dokončili očkovací cyklus (tj. měli by dostat druhou dávku) alespoň sedm dní před zahájením studijní léčby, aby se maximalizovala účinnost vakcíny. U vakcín, které vyžadují jednu dávku, se pacientům doporučuje, aby byli očkováni alespoň 28 dní před zahájením studijní terapie, aby se maximalizovala účinnost vakcíny, pokud není zpoždění v léčbě klinicky nepřijatelné.
    • Pokud je vakcína COVID-19 podána v době, kdy je pacient již léčen glofitamabem, měla by být vakcína COVID-19 podána uprostřed léčebného cyklu, například týden před nebo po dávce glofitamabu. Podání vakcíny by mělo být načasováno tak, aby proběhlo po dokončení postupného dávkování glofitamabu a nejméně jeden týden po podání cílové dávky glofitamabu.
    • Cytokine-release syndrome (CRS) představuje riziko pro glofitamab, které se vyskytuje nejčastěji při postupném dávkování. Mnoho vakcín proti COVID-19 je vysoce imunogenních a jejich riziko potenciace CRS není známé.

17. Onemocnění jater související s virem hepatitidy B (HBV), jako jsou následující:

    • Chronická hepatitida s cirhózou
    • Reaktivace HBV (pacienti s okultní nebo předchozí infekcí HBV (definovanou jako negativní HBsAg a pozitivní jádrová protilátka proti hepatitidě B [HBcAb]) může být zahrnuta, pokud není HBV DNA detekovatelná, za předpokladu, že jsou ochotni podstoupit testování DNA v den 1 každého cyklu a každé 3 měsíce po dobu nejméně 12 měsíců po posledním cyklu studijní léčby a vhodné antivirové léčbě.)
    • Infekce virem hepatitidy B (HBV) při screeningu (pozitivní povrchový antigen HBV a pozitivní HBV DNA)

18. Infekce virem hepatitidy C (HCV) při screeningu (HCV RNA pozitivní, pokud je pozitivní na anti-HCV protilátky při screeningu)

    - Pozitivní výsledky testu na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) - Pacienti, kteří jsou pozitivní na protilátky proti HCV, jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce (PCR) negativní na HCV RNA.

19. Známá anamnéza séropozitivního stavu viru lidské imunodeficience (HIV); u pacientů s neznámým HIV statusem bude HIV testování provedeno při screeningu.

    - Osoby s pozitivním HIV testem při screeningu jsou způsobilé za předpokladu, že jsou stabilní na antiretrovirové léčbě, mají počet CD4 ≥ 200/μl a mají nedetekovatelnou virovou zátěž. HIV pozitivní pacienti by měli být během studie sledováni podle místních/ústavních standardů.

20. Pozitivní infekce SARS-CoV-2 během 30 dnů před první léčbou ve studii, včetně asymptomatické infekce SARS-CoV-2.

    - Pacienti mohou být způsobilí, pokud nemají žádné přetrvávající respirační příznaky, žádné známky plicních infiltrátů na CT hrudníku a mají negativní PCR během 30 dnů před první léčbou ve studii.

21. Známá nebo suspektní chronická aktivní infekce virem Epstein-Barrové.
22. Předchozí transplantace pevných orgánů.
23. Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk.
24. Historie progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML).
25. Známá nebo podezřelá historie HLH.